增强DNA疫苗免疫原性的研究进展_孟俊杰

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（收稿日期：２０１３－５－
２）增强ＤＮＡ疫苗免疫原性的研究进展＊
孟俊杰综述　李婉宜△审校
（四川大学华西基础医学与法医学院微生物学教研室，四川成都　６１００４１
）Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｏｆ　ｅｎｆｏｒｃｉｎｇ　ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙ　
ｉｎ　ＤＮＡ　ｖａｃｃｉｎｅ＊Ｍｅｎｇ　
Ｊｕｎ－ｊｉｅ，Ｌｉ　Ｗａｎ－ｙｉ△（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，Ｗｅｓｔ　Ｃｈｉｎａ　Ｓｃｈｏｏｌ　ｏｆ　Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｆｏｒｅｎｓｉｃ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｓｉｃｈｕａｎ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｉｃｈｕａｎ　Ｃｈｅｎｇｄｕ　６１００４１）＊基金项目：
国家自然科学基金（编号：Ｊ１１０３６０４）作者简介：孟俊杰，女，在读本科生，Ｅｍａｉｌ：９４８３９０６２９＠ｑｑ
．ｃｏｍ。

△通讯作者：李婉宜，女，教授，主要从事流感病毒疫苗研究，Ｅｍａｉｌ：ｈｘｌｉｗａｎｙ
ｉ＠１２６．ｃｏｍ。

摘　要　Ｄ
ＮＡ疫苗是疫苗领域的研究热点，与传统疫苗相比，具有能够同时诱导体液免疫和细胞免疫、安全、廉价等多种优势，５
８四川生理科学杂志２０１３；３５（２
）
但也存在免疫后抗体滴度不高、免疫效果差的问题。

本文就目前ＤＮＡ疫苗的免疫机制研究现状及其优化研究的进展进行了综述。

关键词：ＤＮＡ疫苗；免疫机制；疫苗优化
ＤＮＡ疫苗又称核酸疫苗，是上世纪９０年代出现的继减毒疫苗、基因工程疫苗之后的第三代疫苗。

它是将含有编码抗原蛋白的ＤＮＡ序列的质粒载体作为疫苗，导入动物细胞后通过宿主细胞转录翻译出抗原蛋白，诱导宿主产生对该抗原蛋白的免疫应答，从而使宿主获得相应的免疫保护，以达到预防和（或）治疗疾病的目的，在研究中逐渐显示出作为第三代疫苗的优势。

ＤＮＡ疫苗的优势主要体现在以下几方面［１－２］：表达抗原过程与自然感染相似，以天然表位提呈，没有表位构象的改变，能够更好地诱发产生中和性抗体；不需要再在体外表达和纯化蛋白质，制备简单，成本低廉，运输和保存方便；可以对新的病原变异迅速作出反应；可将编码不同抗原的基因构建在同一质粒中进行融合表达，制备多价ＤＮＡ疫苗，增强免疫效果等。

研究人员还发现［３］，利用ＤＮＡ疫苗诱导产生的细胞免疫可杀死肿瘤细胞，若找到细胞恶性转化中的关键蛋白质，可以构建相应的疫苗打破免疫耐受或是引起免疫监视，这为抗肿瘤研究提供了新的思路。

１　ＤＮＡ疫苗免疫机制的研究现状
将含有目的基因片段的质粒导入宿主细胞以后，抗原编码基因在宿主细胞中表达出相应抗原，并呈递给宿主免疫系统，诱导机体产生免疫应答。

这个过程与病原生物的感染过程很类似，因此宿主可同时产生细胞免疫和体液免疫［４－６］。

１．１　ＤＮＡ疫苗诱导的细胞免疫
质粒被肌细胞或者周围其他组织细胞摄取后，外源基因表达出相应的抗原蛋白，细胞中的水解酶将其降解为８～１０个氨基酸的短肽。

这些短肽片段在内质网腔中与ＭＨＣⅠ类分子的抗原结合槽结合成复合物，并经高尔基体转运至细胞表面。

ＣＤ８＋Ｔ细胞识别抗原信号并被激活，增殖分化成为细胞毒性Ｔ细胞（ＣＴＬ），ＣＴＬ释放穿孔素和颗粒酶杀死被感染的细胞，从而阻止感染的扩散。

此外，ＣＴＬ还可通过产生细胞因子等非溶细胞机制来抑制病毒。

也有人认为ＤＮＡ疫苗进入机体后，肌细胞和抗原提呈细胞均会被转染，使ＣＤ４＋与ＣＤ８＋Ｔ细胞同时被激活从而产生免疫应答［７］。

１．２　ＤＮＡ疫苗诱导的体液免疫
激活Ｂ细胞需要分泌性和外源性抗原的刺激，因而抗原进入细胞表面或间隙是被Ｂ细胞识别的前提。

研究表明［７］，在抗原蛋白诱发特异性抗体产生的过程中，完整异源抗原展示和胞外释放起了关键作用。

Ｄａｖｉｓ［８］等根据ＤＮＡ疫苗再次免疫后的反应程度、范围和破坏程度推测，抗体的产生可能与ＣＴＬ导致细胞溶解释放抗原有关。

抗原蛋白被Ｂ淋巴细胞识别后，启动受体介导的内吞作用，最终抗原经水解成为免疫原性多肽，与ＭＨＣⅡ类分子结合后表达于细胞表面，激活ＣＤ４＋Ｔ细胞，并分化为Ｔｈ细胞，产生大量细胞因子。

在细胞因子的作用下。

Ｂ细胞进一步活化、增殖、分化为浆细胞，开始合成并分泌抗体。

２　ＤＮＡ疫苗的优化
虽然ＤＮＡ疫苗具有减毒疫苗、灭活疫苗等无法相比的优点，但ＤＮＡ疫苗的动物试验研究表明，ＤＮＡ疫苗在小动物试验中获得了较好的免疫效果，可诱导机体产生较高的特异性抗体，对大动物而言，ＤＮＡ疫苗的免疫效果并不理想［９］。

因此，使ＤＮＡ疫苗能在人体内诱导出较为理想的免疫反应是目前ＤＮＡ疫苗研发的重点。

２．１　ＤＮＡ序列的优化
在ＤＮＡ疫苗的构建中，通常选择病原体的结构蛋白和保守蛋白编码基因作为靶基因序列诱导保护性免疫应答，以避免病毒变异产生免疫逃逸。

Ｂｉｌｌａｕｔ－Ｍｕ　ｌｏｔ［１０］使用能够编码ＨＩＶ－１Ｎｅｆ的ＤＮＡ序列对小鼠进行初次免疫，再用ＨＩＶ－１Ｎｅｆ蛋白加强免疫，结果显示免疫后小鼠产生了较强的体液和细胞免疫反应，对ＨＩＶ入侵有良好的保护作用。

除此之外，对于易变异或者有较多血清型的病原体而言，多表位基因疫苗也是一种有效的应对手段。

使用抗原表位做免疫原，可被有多种遗传背景的ＭＨＣ分子识别、结合，从而获得高效的呈递。

２００６年，郭研等人［１１］将从ＨＢＶ表面包膜蛋白和核心抗原中筛选出的一组抗原表位进行组合，构建了目的基因片断作为乙型肝炎特异的ＤＮＡ疫苗，用该疫苗免疫ＨＬＡ－Ａ２转基因小鼠，在小鼠体内诱导了很强的特异性Ｔ细胞反应。

目的基因的选择是ＤＮＡ疫苗能否获得良好免疫原性的关键，通过核酸序列的优化可使ＤＮＡ疫苗的免疫效果得到明显提高。

２．２　佐剂的优化
２．２．１　细胞因子佐剂
细胞因子是在机体免疫系统受到刺激时，参与免疫应答的细胞产生的小分子蛋白质，具有免疫调节的功能。

使用细胞因子作为佐剂可增强疫苗的效果。

白细胞介素２（ＩＬ－２）可促进Ｔ细胞生长分化，促进Ｂ细胞分泌抗体，增强ＮＫ和ＣＴＬ的杀伤能力，可以作为一种天然免疫佐剂来使用。

Ｋｉｍ等［１２］用编码ＨＩＶ　ｅｎｖ／ｒｅｖ、ＳＩＶ／ｐｏｌ蛋白的ＤＮＡ疫苗和含有ＩＬ－２基因的质粒共同免疫恒河猴，结果显示Ｔ细胞介导的免疫效应得到了显著增强。

沈肖方等［１３］构建出以ＩＬ－２为佐剂的乙肝病毒前表面抗原（Ｐｒｅｓ１Ａｇ）的真核表达载体，用基因枪免疫正常小鼠和ＨＢＶ转基因小鼠，结果显示８０％的小鼠产生了抗乙肝病毒前表面抗原抗体，ＨＢＶ　ＤＮＡ量下降，２０％的小鼠乙肝表面抗原转阴，说明此疫苗可部分打破小鼠机体的免疫耐受。

干扰素（ＩＦＮ）是由单核细胞和淋巴细胞产生的细胞因子，具有影响细胞生长，以及分化、调节免疫功能等多种生物活性，也是一种比较常用的细胞因子佐剂。

Ｇｕｏ等［１４］将干扰素基因和弓形虫抗原ＤＮＡ用肌肉注射法免疫小鼠两次，每次１００μｇ，间隔２周，与单独注射抗原ＤＮＡ的对照组相比，实验组Ｔ淋巴细胞和ＮＫ细胞的活性都显著增加，ＩｇＧ抗体滴度也得到明显提高。

２．２．２　ＣｐＧ佐剂
ＣｐＧ是以未甲基化的胞嘧啶鸟嘌呤二核苷酸（ＣｐＧ）为核心的回文序列，５′端为２个嘌呤，３′端为２个嘧啶。

研究发现ＣｐＧ在细菌基因组中的出现频率为１／１６，在脊椎动物基因组中的出现的频率为１／５０，并且甲基化率为８０％～９０％。

脊椎动物的免疫系统正是通过识别未甲基化的ＣｐＧ而产生免疫反应。

ＣｐＧ序列进入细胞的机制尚不清楚，多数学者认为它是通过细胞膜表面的一种非特异性受体进入细胞。

Ｒｏｂｅｒｔ［１５］发现ＣｐＧ序列可与细胞表面的Ｔｏｌｌ样受体９（ＴＬＲ９）结合，直接激活Ｂ细胞、巨噬细胞等免疫细胞。

ＣｐＧ还可诱导单核细胞分泌ＩＬ－１２及其它细胞因子，活化ＮＫ细胞和ＩＦＮ－γ的分泌。

Ｋｏｊｉ－
６
８四川生理科学杂志２０１３；３５（２）
ｍａ［１６］将重组有ＨＩＶ外膜蛋白基因的ＤＮＡ疫苗与ＣｐＧ　ＯＤＮ一同接种小鼠，观察到特异性细胞免疫应答和体液免疫应答均明显增强。

Ｌｉｐｆｏｒｄ等［１７］研究发现弱免疫原蛋白ＯＶＡ与ＣｐＧＯＤＮ一起免疫小鼠，ＩｇＧ２ａ的含量显著增加了１００倍，初始的ＣＴＬ反应也得到增强。

Ｗｅｉｎｅｒ［１８］等报道用ＣｐＧ序列的ＤＮＡ作为免疫佐剂和一种淋巴瘤抗原共同免疫小鼠，发现免疫后的小鼠能够抵抗攻毒实验，而且ＣｐＧ佐剂的毒性远低于完全福氏佐剂。

３　接种方式的优化
目前，核酸疫苗的主要免疫接种途径有肌肉注射、粘膜表面涂布、基因枪及腹腔注射等。

３．１　肌肉注射
肌肉被认为是最有效摄取外源基因的组织，肌肉注射也是目前应用最广泛的免疫方式［１９－２０］。

肌细胞可以通过Ｔ小管或沟隙摄取外源ＤＮＡ分子，能够长期表达外源基因，引起ＭＨＣ－Ｉ型免疫反应，并且肌细胞的ＤＮＡ表达能力强于其他细胞［２１－２３］。

但由于肌肉中缺少巨噬细胞等抗原提呈细胞，其抗原提呈能力差，注入的疫苗载体转染率偏低。

因此，肌肉接种获得的免疫力通常随免疫次数逐渐增加。

３．２　粘膜免疫
粘膜是大多数病原体入侵的场所，粘膜抗感染保护作用的产生依赖于粘膜局部和系统的免疫反应。

粘膜相关性淋巴样组织（Ｍｕｃｏｓａ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｌｙｍｐｈｏｉｄ　ｔｉｓｓｕｅ，ＭＡＬＴ）是机体免疫系统重要的组成部分，它作为机体的防御屏障，能够保护机体免受外源性分子的损害。

当ＭＡＬＴ接触大量外源抗原时往往会选择适宜的效应机制调，以避免过强的免疫反应造成自身组织的损伤。

粘膜免疫不仅诱导粘膜免疫系统产生ｓＩｇＡ，还可以诱导全身特异性免疫，与其他途径相比，其免疫效果明显增强，副作用也较小。

粘膜免疫途径主要包括滴鼻，吸入，口服，直肠给药等，这种非侵入的免疫方式操作简便，无创伤，用药安全。

近年来，粘膜免疫途径逐渐引起人们的重视。

目前很多核酸疫苗如编码流感病毒血凝素的核酸疫苗、编码ＨＩＶ－１包膜糖蛋白的核酸疫苗等经常直接通过鼻腔或阴道途径进行粘膜免疫［２４］。

Ｆｅｎｎｅ－ｌｌｙ等［２５］以减毒鼠伤寒杆菌作为载体将编码李斯特菌ＡｃｔＡ和溶胞素的两种基因通过口服免疫小鼠后诱导产生了显著的抗李斯特菌的细胞免疫和体液免疫反应。

３．３　基因枪
又称微弹轰击法，是指将含有目标基因的质粒包裹在金或钨颗粒上，利用高压加速装置将颗粒直接射入靶细胞内，从而实现基因转移［２６］。

该方法可迅速方便地转移基因，且不论细胞处于静止期还是分裂期均可进行基因转移。

与肌肉注射法相比，基因枪所需ＤＮＡ量要少得多。

Ｆｙｎａｎ等［２７］用基因枪法将甲型流感病毒的ＤＮＡ疫苗免疫小鼠，对比发现仅用０．４μｇ的ＤＮＡ免疫２次即可使９０％的小鼠抵抗随后的病毒攻击，而肌内注射则需要１００μｇ的剂量。

沈肖方［１２］等用基因枪肌注人ＩＬ－２和乙肝病毒前表面抗原的真核表达载体，与正常肌肉注射和皮下注射相比，１００％小鼠在第４～６周测到了抗乙肝病毒前表面抗原抗体，且该抗体持续了１０周左右，所需质粒量也仅为后者的１／１０。

但是由于基因枪对设备要求比较高而没有在实验中得到广泛运用。

３．４　腹腔注射
腹腔内有大量巨噬细胞，注入疫苗后可以迅速引起免疫应
答，但是由于应答维持时间较短，转染效率低，获得的免疫保护效果比较差。

３．５　多途径联合免疫
研究表明［５］，多种途径联合免疫获得的免疫效果大于仅使用一种途径。

如用疫苗进行初次免疫，重组病毒苗二次免疫，亚单位疫苗三次免疫可诱导机体产生高滴度抗体。

注射疫苗之前，先用蔗糖溶液对接种部位进行预处理也能提高免疫应答水平。

Ｆｙｎａｎ等［２７］比较了甲型流感病毒ＤＮＡ疫苗经不同途径接种的免疫效果和保护率，结果无论是小鼠还是鸡，其免疫效果均以多种途径联合免疫为最好。

４　结语
ＤＮＡ疫苗是新型疫苗的发展趋势，众多研究表明流感病毒ＤＮＡ疫苗的免疫效果良好，其保护效果不逊于传统灭活疫苗。

ＤＮＡ疫苗不仅有希望为现今难以治愈的感染性疾病提供有效的免疫保护，也可能在抗肿瘤方面发挥独特的作用。

目前ＤＮＡ疫苗的潜在应用性得到广泛认可，美国已批准疟疾核酸疫苗的生产。

虽然很多ＤＮＡ疫苗还处在实验室研究和Ⅰ期临床实验阶段，距离应用于临床还有漫长而艰难的道路，然而随着对疫苗的进一步研究，核酸疫苗将成为人类与感染性疾病及肿瘤抗争的重要武器。

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１１郭妍．多表位ＨＢＶ重组ＤＮＡ疫苗的构建与免疫效果评价［Ｊ］．南方医科大学学报，２００６，２６（１２）：１８０３－１８０５．
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７
８
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ｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｉｍｍｕｎｅ　ｒｅ－ｓｐｏｎｓｅ　ｔｏ　Ｔａｅｎｉａ　ｓｏｌｉｕｍ　ｃｙｓｔｉｃｅｒｃｏｓｉｓ　ｖａｃｃｉｎｅ　ｉｎ　ｐｏｒｃｉｎｅ［Ｊ］．Ｓｃａｎｄ　ＪＩｍｍｕｎｏｌ，２００７，６６（６）：６１９－６２７．
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Ｋ．Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ　ｐｒｏｔｏｍｅｒ　Ｂ　ａｎｄｃｙｔｏｔｏｘｉｃ　Ｔ　ｃｅｌｌ　ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ　ｔｏ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ａｎｔｉｇｅｎ：ａ　ｎｅｗ　ｃｌａｓｓ　ｏｆ　ｖａｃｃｉｎｅａｄｊ
ｕｖａｎｔ［Ｊ］．Ｅｕｒ　Ｊ　Ｉｍｍｕｎｏｌ，１９９７，２７（９）：２３４０－２３４４．１８Ｗｅｉｎｅｒ　ＧＪ，Ｌｉｕ　ＨＭ，Ｗｏｏｌｄｒｉｄｇｅ　ＪＥ，ｅｔ　ａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙ　
ｏｌ－ｉｇｏａｄｅｏｘｙｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ　ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ　ｔｈｅ　Ｃｐ　
Ｇ　ｍｏｔｉｆ　ａｒｅ　ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ　ａｓ　ｉｍ－ｍｕｎｅ　ａｄｊｕｖｅｎｔｓ　ｉｎ　ｔｕｍｏｒ　ａｎｔｉｇｅｎ　ｉｍｍｕｎｉｚａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｐｒｏｃ　Ｎａｔｌ　ＡｃａｄＳｃｉ　
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ＭＥ，Ｊｉａｏ　Ｓ，ｅｔ　ａｌ．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｎａｋｅｄ　ｐｌａｓｍ　ｉｄｓｂｙ　ｃｕｌｔｕｒｅｄ　ｍｙｏｔｕｂｅｓ　ａｎｄ　ｅｎｔｒｙ　
ｏｆ　ｐｌａｓｍｉｄｓ　ｉｎｔｏ　Ｔ　ｔｕｂｕｌｅｓ　ａｎｄ　ｃａｖｅ－ｏｌａｅ　ｏｆ　ｍａｍｍａｌｉａｎ　ｓｋｅｌｅｔａｌ　ｍｕｓｃｌｅ［Ｊ］．Ｊ　Ｃｅｌｌ　Ｓｃｉ，１９９２，１０３（４）：１２４９－１２５９．
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ｈｕｍａｎ　ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ　ｖｉｒｕｓ－１ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ　１２０ｆｕｓｉｏｎｓ　ｗｉｔｈｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　
ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔｓ　ｉｎｄｕｃｅ　ｓｙｓｔｅｍｉｃ　ａｎｄ　ｍｕｃｏｓａｌ　ｉｍ－ｍｕｎｅ　ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２００２，１００（４）：１１５３－１１５９．２５Ｆｅｎｎｅｌｌｙ　
ＧＪ，Ｋｈａｎ　ＳＡ，Ａｂａｄｉ　ＭＡ，ｅｔ　ａｌ．Ｍｕｃｏｓａｌ　ＤＮＡ　ｖａｃｃｉｎｅｉｍｍｕｎｉｚａｔｉｏｎ　ａｇａｉｎｓｔ　ｍｅａｓｌｅｓ　ｗｉｔｈ　ａ　ｈｉｇｈｌｙ　ａｔｔｅｎｕａｔｅｄ　Ｓｈｉｇｅｌｌａ　ｆｌｅｘ－ｎｅｒｉ　ｖｅｃｔｏｒ［Ｊ］．Ｉｍｍｕｎｏｌ，１９９９，１６２（３）：１６０３－１６１０．２６李晓利，周玲．基因免疫研究进展［Ｊ］．国外医学病毒学分册，１９９５，２（４）：１１３－１１４．２７Ｆｙ
ｎａｎ　ＥＦ，Ｗｅｂｓｔｅｒ　ＲＧ，Ｆｕｌｌｅｒ　ＤＨ，ｅｔ　ａｌ．ＤＮＡ　ｖａｃｃｉｎｅｓ：Ｐｒｏｔｅｃ－ｔｉｖｅ　ｉｍｍｕｎｉｚａｔｉｏｎｓ　ｂｙ　
ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ，ｍｕｃｏｓａｌ，ａｎｄ　ｇｅｎｅ－ｇｕｎ　ｉｎｏｃｕｌａ－ｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｐｒｏｃ　Ｎａｔｌ　Ａｃａｄ　Ｓｃｉ　Ｕ　Ｓ　Ａ，１９９３，９０（２４）：１１４７８－１１４８２．
（收稿日期：２０１３－５－
３）肿瘤转移的分子生物学机制＊
龚琳１综述　周黎明２△审阅（１．四川大学华西基础医学与法医学院２０１０级基础医学基地班，四川成都　６１００４１；
２．四川大学华西基础医学与法医学院药理教研室，四川成都　６１００４１
）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ　ｏｆ　ｔｕｍｏｒ　
ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ＊
Ｇｏｎｇ　
Ｌｉｎ１，Ｚｈｏｕ　Ｌｉ－ｍｉｎｇ２
△（１．Ｂａｓｉｃ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　２００９Ｕｎｄｅｒｇ
ｒａｄｕａｔｅ　Ｓｔｕｄｅｎｔｓ，Ｗｅｓｔ　Ｃｈｉｎａ　Ｓｃｈｏｏｌ　ｏｆ　Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｆｏｒｅｎｓｉｃ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｓｉｃｈｕａｎ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｉｃｈｕａｎ　Ｃｈｅｎｇｄｕ　６１００４１；２．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ
，Ｗｅｓｔ　ＣｈｉｎａＳｃｈｏｏｌ　ｏｆ　Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｆｏｒｅｎｓｉｃ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｓｉｃｈｕａｎ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｉｃｈｕａｎ　Ｃｈｅｎｇ
ｄｕ　６１００４１） 摘　要　肿瘤患者９
０％死于肿瘤侵袭或转移。

肿瘤转移是肿瘤细胞从原发灶迁移到其他部位形成转移灶细胞克隆，并维持复发瘤的生长过程。

其中，肿瘤细胞的侵袭性和转移能力是其区别于正常细胞的最基本特征，也是导致肿瘤患者复发、病情恶化而最终导致死亡的病理基础。

本文对肿瘤转移过程中所涉及的分子生物学机制进行综述。

关键词：肿瘤；转移；分子机制
＊基金项目：国家自然科学基金（编号：Ｊ１１０３６０４）作者简介：龚琳，女，四川大学华西基础医学与法医学院２０１０级本科生，
Ｅｍａｉｌ：ｄａｒｌｉｎ１９９１＠１６３．ｃｏｍ。

△
通讯作者：周黎明，女，教授，主要从事化疗药理研究，Ｅｍａｉｌ：ｚｈｏｕ１０８＠１
６３．ｃｏｍ。

肿瘤发生和发展不仅仅是肿瘤细胞和它们的相关基因发
生改变的结果，更是组织内微环境失衡的反映［１，２］。

组织内微环境包括内皮细胞、纤维细胞、免疫细胞，以及细胞外基质（Ｅｘ－ｔｒａｌ　Ｃｅｌｌｅａｒ　
Ｍｅｍｂｅｒｍａ，ＥＣＭ）。

因此，肿瘤细胞的浸润转移涉及到肿瘤细胞及上述细胞和基质间的多个步骤和分子反应。

这些步骤主要有：肿瘤细胞黏附特性改变，肿瘤细胞周围基质
蛋白分子水解，肿瘤细胞增殖和生存能力增强，肿瘤细胞迁移，淋巴血管生成，免疫打击逃避，转移靶器官的趋化和生长。

表１
大致总结了这些过程所涉及到的分子改变［
３］。

下面我们就以上过程所涉及到的分子改变来阐述肿瘤转移的分子生物学机制。

１　肿瘤细胞黏附特性改变
细胞黏附包括癌细胞与癌细胞之间的同质型黏附和癌细胞与基质细胞之间的异质型黏附。

细胞黏附在恶性肿瘤转移过程中发挥重要作用。

侵袭发生时，一方面肿瘤细胞间的附着
８
８四川生理科学杂志２０１３；３５（２
）。