第三节 生物制剂在风湿疾病中的应用

第三节生物制剂在风湿性疾病中的应用

近十年来，风湿免疫领域最大的进展之一是生物制剂的应用，从第一个TNF-alpha抑制剂的上市，到目前已经出现不下十种生物制剂，用于各种风湿免疫疾病的治疗，其中使用最多最广泛的仍是类风湿关节炎。

一、TNF-α抑制剂

（一）TNF-α抑制剂在类风湿关节炎中的应用

在类风湿关节炎(RA)的发病机制中有众多炎性细胞因子参与其中，而TNF-α是最重要的促炎性细胞因子之一，可直接导致RA的滑膜炎和骨侵蚀。因此，抑制TNF-α的作用对控制RA的病情和改善预后非常重要。

目前中国市场上有多种TNF-α仪抑制剂：

①重组Ⅱ型TNF受体-抗体融合蛋白(etanercept，依那西普)，是全人源化TNFII型受体与IgG1的Fc部分组成的完全二聚体。使用方法为25毫克/次，皮下注射，1周2次。经皮下注射后缓慢吸收，平均半衰期为4.8d。

②人鼠嵌合的TNF-α单克隆抗体(inflixiab，英夫利西)，是针对TNF-α的特异性IG1单克隆抗体，其Fab段具有鼠源序列，半衰期为9.5d。使用方法为每次3mg/kg，2h内静脉缓慢滴注，0、2和6周各一次，以后每6~8周1次维持。

③全人源化的抗TNF-α单克隆抗体(adalimimab，阿达木单

抗)，半衰期为14d。使用方法为40毫克/次，皮下注射，每2周1次。

④依那西普以及英夫利西的类似药物。目前国内已经自行开发出多种和依那西普以及英夫利西类似的TNF-alpha抑制剂，使用方法和原研药物类似。

三种TNF-α抑制剂均可显著减轻RA关节炎症，减少临床活动性，改善关节功能以及延缓关节的放射学进展。丹麦Østergaard教授根据丹麦生物制剂登记系统(DANBIO)的数据，总结了2年来RA 患者使用生物制剂的影像学资料。将登记患者使用TNF拮抗剂大约前2年(使用传统DMARDs) 、开始使用TNF拮抗剂，以及使用T NF拮抗剂后大约2年分别定义为时点A、B、和C，取各时点的手和腕的X-ray进行对比，比较各时点之间总Sharp评分(delta tot al Sharp score，ΔTSS)、侵蚀分值(ΔES) 和关节间隙狭窄(ΔJ SN)的变化值。截至分析时共有157名患者完成A-B-C时点的治疗和观察。在B时点，使用的生物制剂包括in-fliximab (69%)、et anercept (14%)以及adalimumab(17%),其中78%的患者联合使用MTX，7%的患者使用其他DMARDs，还有15%的患者单独使用生物制剂。在时点C，65%的患者维持原TNF拮抗剂治疗，2 2%的患者转换到另一种TNF拮抗剂，另有13%的息者停用TNF 拮抗剂治疗。在B-C时点之间·，影像学的平均进展是1.2±3单位/年，中位值为0(0~1.3) ；而A-B时点影像学进展的平均值是2.7±4.8 单位/年，中位值为1.3(0 ~3.9)，使用TNF拮抗剂对影像

学进展的抑制效果为65%，P<0.01。该2年的日常临床数据提示使用TNF拮抗剂较之传统的DMARDs可以显著的抑制骨破坏。

(二)TNF抑制剂在其他风湿性疾病中的应用

除RA外，目前FDA已批准的TNF拮抗剂的临床适应证还包括强直性脊柱炎、银屑病关节炎、银屑病；此外，英夫利西和阿达木单抗还可用于治疗炎性肠病。

除上述适应证外，TNF抑制剂在适应证以外尚有很多有益的临床尝试，部分取得了有效结果。如系统性血管炎：应用英夫利西治疗大动脉炎报道的有效率达80%~90%，并可在停用激素后仍能长期缓解。对于以中等血管受累为主的结节性多动脉炎，英夫利西同样有效。应用TNF-α抑制剂治疗小血管炎的报道较多，其中认为IFX对于韦格纳肉芽肿有效，但仍需要严格的病例对照研究(Rct)进一步证实。另外，对于全身大、中、小血管均可累及的贝赫切特综合征，目前三种TNF-α抑制剂均有疗效很好的报道。其中TNF-α单克隆抗体对于眼部病变、胃肠道溃疡、神经系统受累、大血管病变等疗效显著。成人Still病(AOSD) ：一些小样本、开放性临床研究证实TNF-α抑制剂对于某些经激素和一种或多种免疫抑制剂治疗无效的难治性AO SD 患者有效，大多数患者可达部分缓解。对部分顽固性的多发性肌炎/皮肌炎、复发性多软骨炎等的临床观察也表明，抗TNF-α治疗联合激素以及免疫抑制剂有效。

(三) TNF-α抑制剂的不良反应

常见不良反应为注射部位局部反应和感染。常见的注射局部反应

包括轻至中度红斑、痛痒、疼痛和肿胀等。荟莘分析提示抗TNF-α治疗可增加严重感染的危险性，危险度比值为2.0。最常见的感染是上呼吸道感染，严重感染有肾盂肾炎、支气管炎、化脓性关节炎、蜂窝织炎、骨髓炎、腹部脓肿、结核和败血症等。鉴于中国流行病学和公共卫生学的特点，病毒性肝炎(主要是乙型肝炎)和结核尤其应给予重视，用药前需要进行相关的筛查检验。免疫源性：少数患者产生针对药物蛋白成分的抗体或中和性抗体，导致药物在使用一段时间后有效性降低。自身抗体：部分患者治疗后产生自身抗体如抗核抗体和抗dsDNA抗体，部分患者可以出现相关的临床症状，在停药后可以逐渐消失。恶性肿瘤长期使用TNF-α抑制剂淋巴瘤的发生率高于对照，尚无证据提示会增加实体瘤的风险。其他：罕见不良反应有血细胞减少、中枢神经系统脱髓鞘病变等。

二、抗CD20单克隆抗体

利妥昔单抗(rituximab)是抗CD20的人鼠嵌合单克隆抗体，美国FDA已批准rituximab 用于至少一种TNF-α阻断剂无效的中到重度RA患者，也可用于不适合TNF-α阻断剂治疗的患者。临床研究表明，在8~16周内，使用rituximab能够显著改善症状、体征和/或实验室指标。对于RA，rituximab可单用或与MTX联合使用。目前关于rituximab治疗RA的有效性证据来源于类风湿因子阳性的患者。在类风湿因子阴性患者、DMARD 治疗无效患者及TNF-α治疗无效患者，rituximab治疗带来的ACR改善情况差异很大。r