[脑的衰老与脑的分子年龄]福州大学张志平.20150410(终稿)

脑的衰老与脑的分子年龄

张志平

（福州大学生命科学研究所, 福建福州350108，zzp@）

摘要：本文简述大脑的衰老过程及其衰老过程中随年龄变化的基因表达谱的差异，并说明了“分子年龄”的概念，并试图说明在这个问题上的基础医学研究的切入点和意义。

关键词：老龄化脑的衰老分子年龄

目前，全世界60岁以上老年人口总数已达6亿，有60多个国家的老年人口达到或超过人口总数的10%的国际通行的判断“老龄化社会”标准线，进入了人口老龄化社会行列。而据有关部门统计中国大陆在2007年65岁以上人口为1.3亿，并且平均每年新增596万老年人口，年均增长速度达到3.28%；到2020年，老年人口将达到2.48亿；到2050年，65岁以上老年人口总量将超过4亿，老龄化水平推进到30%以上，其中，80岁及以上老年人口将达到9448万，占老年人口的21.78%。尽管老龄化人口的问题如此严峻，老年人口的大脑的正常衰老与大脑衰老相关的脑功能失调的疾病的研究仍然是一个有待加强投入的领域(1)。

1.大脑衰老相关的生物学和基础医学研究还不够重视

与老年人的神经退行性疾病研究的重视程度相比，大脑自然衰老相关的脑功能失调的研究是一个还未足够重视的领域。这可能是因为在一般理解中，衰老是不可避免的、非特异性的、多因素的自然过程。然而，近些年在线虫、昆虫、啮齿动物等模式生物的单基因突变的研究发现了衰老具有遗传程序调控机制存在的证据(2)。这一发现打破了过去的一般认识。

2.人类大脑的结构和功能随着年龄发生相应变化

与周边器官相比，哺乳动物的大脑的衰老过程没有独特性，但大脑的功能和神经元有丝分裂后的分化比较特殊。比如，人脑比其他器官有较高的代谢水平，并利用了人体消耗的大部分的氧气，因而大脑是机体最有可能制造活性氧和发生氧化应激的地方。大脑氧化应激导致的神经元损伤包括对脂质、蛋白质和核酸的氧化损伤，从而引起炎症、星形胶质细胞的增加，引起钙离子和线粒体介导的神经元功能的改变。而神经元的损伤会随着年龄的增加而积累，细胞损伤自我修复的能力也随着年龄增加而下降，再加上除了少数神经干细胞外，成熟的神经元不会再进行分裂，最终导致大脑的机能随着年龄的增长而恶化。就结构而言，神经元的体积会变小而神经元的数量会少量减少或不变，皮质的厚度会逐渐变薄从而影响影响灰质和白质。就功能而言，大脑的认知功能方面，比如短时记忆、长时记忆和思维的敏捷程度方面，会随着年龄增加而下降。不过不管怎样，大脑的语言和知识在终身不断地积累和增长。这可能代表大脑存在一种对成熟大脑行自我保护的机制来应对老化所带来的有害影响。

3.基因芯片研究数据显示大脑衰老的秘密

我们已经认识到外周组织在衰老前后的基因表达的剧烈变化有一段时间了，因此我们看到大脑会随着年龄的增长而在其结构、功能和基因表达谱上发生变化可能并不感到意外。在基因组范围的研究揭示了只有一小部分基因的表达水平呈现年龄依赖性基因表达变化。比如在对啮齿类动物，猴和人的大脑的年龄依

赖性基因表达变化的研究中发现，只有占整个基因组的大约5%到10%之间的基因的表达水平呈现年龄依赖性基因表达变化(3)。有研究小组用基因芯片的技术，对13-79岁连续变化的年龄段的人类大脑的前额皮层样品进行基因谱与年龄相关的变化检测(4)。该研究发现，相对于整个成年阶段的绝大部分基因的表达水平惊人地保持不变，而随着年龄的增长约7.5 ％的基因的表达呈现终身渐进变化。在大脑的其他区域，尽管在样本大小的差异、表达平台和分析方法有不同，所得到的研究结果都显示这组表达呈现终身渐进变化的基因非常相似。这组的基因主要是胶质细胞介导的抗炎症、氧化应激、线粒体功能、神经元突触和可塑性以及钙调节等功能相关的基因。总的说来，随年龄上升而上调的基因主要是神经胶质细胞表达的起抗炎症和细胞防御作用的基因，而随年龄上升而下调的基因主要是神经元表达的与学习记忆、细胞通信和细胞信号相关的基因。

4.基于基因表达谱的“分子年龄”概念可用于表征大脑的老化情况

由上述可知，满足表达水平呈现年龄依赖性变化的基因可做为衰老的生物标志物。用年龄依赖性的基因的表达量与年龄有关的轨迹回归分析可表征个体的“生物学状态的年龄”。个体的实足年龄与个体的生物学状态的年龄虽然是高度相关的，但是也可能会有差距。因此，有人基于基因表达谱的年龄段差异的“分子年龄”的概念，即生物学状态的年龄。“分子年龄”概念可用于表征大脑的老化情况，以评估个人的实足年龄和预测年龄的偏离。对于生命科学和基础医学研究而言，这种的偏离代表了身体组织的质量指数，可分析引起衰老的遗传因素和包括饮食、运动、药物、生活环境等在内的环境因素的影响，也可以预测某种遗传病出现的年龄，从而提供潜在的预防策略。认识问题是解决问题的开始。

References

1. Jin K, Simpkins JW, Ji X, Leis M, Stambler I. The Critical Need to Promote Research of Aging and Aging-related Diseases to Improve Health and Longevity of the Elderly Population. Aging and disease. 2015;6(1):1-5.

2. Fontana L, Partridge L, Longo VD. Extending healthy life span--from yeast to humans. Science.

2010;328(5976):321-6.

3. Erraji-Benchekroun L, Underwood MD, Arango V, Galfalvy H, Pavlidis P, Smyrniotopoulos P, et al. Molecular aging in human prefrontal cortex is selective and continuous throughout adult life. Biol Psychiatry. 2005;57(5):549-58.

4. Weindruch R, Prolla TA. Gene expression profile of the aging brain. Arch Neurol. 2002;59(11):1712-4.