FOLFOX方案在局部进展期胃癌新辅助化疗中的应用(盐城)
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Shanghai Yangpu District Central Hospital
根据 1987 年国际抗癌联盟（ UICC）TNM 分 期标准：Ⅱ期3例，Ⅲ期26例，Ⅳ期18例。 患者心、肝、肾功能及血液学检查基本正 常，无化疗及手术禁忌证。 对已有腹腔广泛播散或远处转移以及合并 上消化道出血等严重并发症者不纳入本研 究。
Shanghai Yangpu District Central Hospital
L-OHP是继顺铂、卡铂之后的第3代铂族金属抗肿 瘤药物，属环己二胺(DACH)类铂配合物，以DNA为 作用靶点。L-OHP最显著的特点是与顺铂、卡铂不 产生交叉耐药性或交叉度低。 顺铂的氨基被DACH代替，DACH-铂复合物比顺铂复 合体抑制DNA作用更强，与DNA结合速率快10倍以 上，而且结合牢固，有着更强的细胞毒药作用， 其抗癌作用及毒副作用较顺铂有着一定的优势。 L-OHP与5-Fu等多种药物有协同作用，并且对5-Fu 耐药的肿瘤仍然有效。
Shanghai Yangpu District Central Hospital
手术方式
NCT 组 21 例患者中 15 例行根治性胃切除术 (71.4%),3 例行姑息性切除术、 3 例行姑息 性手术如胃空肠吻合或剖腹探查术。手术 切除率为85.7% (18/21)，术后切缘癌残留 率为4.7%(1/21)。 非 NCT 组的 26 例患者只有 9 例行根治性胃切 除术 (34.6%), 11 例行姑息性切除术， 6 例 行姑息性手术。
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疗效判定
NCT结束后，通过胃镜复检和上消化道钡餐 透视、腹部 CT 对肿瘤病灶的大小、胃壁蠕 动情况、局部转移灶情况进行评估。 原发病灶的疗效根据 WHO 实体瘤疗效评定标 准进行评估:完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、 疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)。
FOLFOX方案在局部进展期胃癌
新辅助化疗中的应用
葛成华
上海交通大学医学院附属新华医院分院
上海市杨浦区中心医院普外科
Shanghai Yangpu District Central Hospital
一、对象与方法
一般资料
2004年11月～2006年10月共有47例胃癌患者入组。 男 30 例，女 17 例。年龄 37 ～ 78 岁，中位年龄 54.7岁。 入院前均未行特殊治疗。 胃底贲门癌3例，胃体癌10例，胃窦癌31例，全胃 癌3例。 所有病例均经上消化道钡餐、超声胃镜、上腹部 CT、腹部 B 超、 X 线胸片及一般查体，明确病变部 位、病理诊断、肿瘤大小、浸润深度，有无腹腔 广泛播散或远处转移，进行术前临床分期。
Shanghai Yangpu District Central Hospital
手术切除率为 76.9% (20/26) ，同 NCT 相比， 无统计学差异 (P>0.05)；但根治性切除率 同 NCT 组相比，有统计学差异（ P< 0.05）； 非NCT组术后癌切缘残留率为15.4% (4/26)， 同NCT组相比，有统计学差异(P<0.05)。
Shanghai Yangpu District Central Hospital
L-OHP联合5-Fu、CF化疗最初是用来治疗晚 期大肠癌的，此联合化疗方案被称为 FOLFOX，并且可以以不同的剂量和时间应 用。F0LF0X2至FOLFOX6已先后用于结肠癌。 后来发现这一方案对胃癌也颇具疗效，且 和传统化疗或紫杉类药物不具交叉耐药， 可以作为晚期胃癌的二线方案使用。 近年来认为FOLFOX方案治疗晚期胃癌活性 高，效果好，毒性可以耐受，有效率在 42.5％～55.2％。
2（7.7%）
4（15.4%）
1（3.8%）
1（3.8%）
0（0%）
0（0%）
0（0%）
1（3.8%）
1（3.8%）
0（0%）
0（0%）
三、讨论
胃癌最主要的治疗方案为综合治疗，即手 术切除辅以化疗及其他治疗。 根据沈阳中国医科大学与上海第二医科大 学附属瑞金医院上世纪 80 ～ 90 年代统计， 我国住院胃癌患者中，III、IV期占50％～ 60％。此类患者手术切除率低，约为50 ％～ 53 ％，虽然部分病人可勉强行根治性 手术切除，但因亚临床转移灶的存在，易 于复发或转移，故总体预后较差。
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由于胃癌是化疗相对敏感的肿瘤，近十年 一些新药开发应用及联合化疗方案在晚期 胃癌的治疗中均显示出良好的临床疗效和 耐受性，因而被应用于进展期胃癌的新辅 助化疗。
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二、结果
临床疗效
入组患者 NCT 后原发病灶 CR 9.5% (2/21), PR 61.9%(13/21), SD 4 例， PD 2 例，总有 效率RR(CR+ PR)为71.4%。 上腹部 CT 及上消化道钡餐透视显示临床有 效的病例病灶缩小、胃壁顺应性增加、蠕 动增强，病灶与周围组织界限变得清晰， 胃周肿大淋巴结缩小等。
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本组有效率71.4%，较文献报道为佳。其中 部分患者化疗获PR后接受手术治疗获较长 期生存，提示晚期胃癌局部控制后仍不应 放弃手术治疗，对淋巴结转移的病例且一 般状况较好者，应积极开展新辅助化疗－ 手术－辅助化疗的治疗模式，即所谓的 “三明治疗法”。 通过手术可以减少并发症发生几率，可改 善生活质量，降低肿瘤负荷，减少肿瘤乏 氧细胞，增加化疗的敏感性，提高生存率。
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技术 路线
对照组
术前分期
局部进展期胃癌 超声胃镜+ CT+超声
治疗组 术前化疗
D2/D3手术
D2/D3手术
术后化疗
疗效评估 统计分析
疗效 并发症 毒副反应
疗方法
奥沙利铂200 mg /d，d1，静脉滴入；5-FU 500 mg/d，d1～d5；CF100 mg/d， 在 5 - FU 之前2h静脉滴入，d1～d5。 化疗中用 5-HT3受体拮抗剂预防呕吐，同时 给予保肝、升白细胞、补充铁剂等治疗。 每4 周为1个周期，3 个周期化疗后复查上消 化道钡餐、超声胃镜、上腹部CT、腹部B超 和X线胸片等，评价疗效，根据患者情况限 期手术。
胃癌化疗仍以5-FU及其衍生物为基本用药，联合 铂类和葱环类药物的联合方案是主要选择之一。 文献提示，有成效的方案均有以下共同特点:①5Fu居联合化疗主导地位，CF生化调节使5-Fu增效， 5-Fu持续输注成为给药主流；②铂类化疗药应用 仅次于5-Fu，第三代铂类化疗药L-OHP被关注，5Fu+铂类药物成为胃癌联合用药的基础；③新药包 括L-OHP在内的联合方案是研究热点；④传统方案 的验证报告减少。
新辅助化疗最早是由美国Freie于1982年作 为综合治疗的一部分提出，主要用于头颈 部癌、骨肿瘤及乳腺癌的治疗。 以往对进展期胃癌在根治性手术基础上的 术后化疗并没有得到十分满意的效果。 1989年Wilke首先报道了新辅助化疗在胃癌 中的应用，随之新辅助化疗越来越引起人 们的注意。
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术后病理缓解及淋巴结转移情况
NCT 组 术 后 病 理 检 查 证 实 2 例 病 灶 达 到 pCR(9.5%,2/21)，根治切除的病例中，共3例淋巴 结无转移，pNl(1～6枚淋巴结转移)4例，pN2(7～ 15 枚淋巴结转移 )6 例， pN3(16 枚淋巴结转移以 上)2例。 非NCT组根治切除的病例中全部有淋巴结转移，其 中pN1 2例，pN2 3例，pN3 4例。 NCT 组 pN0+pNl 的比例 (46.7%,7/15) 高于非 NCT 组 (22.2%,2/9) (P<0.05)。
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FOFLOX方案不良反应轻微，3例出现1级肝功能异 常，无肾脏及心脏毒性。与传统的FAM方案相比， 更适合手术前化疗，且疗效提高明显。 感觉神经毒性相对较高(52.4%)，考虑与奥沙利铂 有关，遇冷刺激加重，主要为1～2级，可缓解， 不影响治疗。 腹泻(4.8％)及口腔炎(23.8％)也是常见的反应， 1～2级居多。 总之，患者均可良好耐受，可顺利完成治疗，总 体对机体影响不大，对手术的负影响相当小。
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随访
术后 1 年内每 3 个月随访 1 次，术后 1 年后每 半年随访1次，描绘生存曲线。
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统计学方法
采用SPSS 12.0软件进行统计学分析，所有 统计检验均采用双侧卡方检验。
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随访
NCT 组 20 例得到随访 (95.2%,20/21) ，生存 期超过1年者16例，超过2年者9例，生存时 间8.7-46.9个月，中位生存时间16.5个月; 非 NCT 组 25 例得到随访 (88.5%,23/26) ，生 存期超过1年者12例，超过2年者4例，生存 时间 6.4-40.2 个月，中位生存时间为 12.8 个月。
4级
非NCT组 1级 2级
1（4.8%）
2（9.5%）
0（0%）
0（0%）
0（0%）
0（0%）
4（15.4%） 4（15.4%）
3（11.5%） 3（11.5%）
8（30.8%） 4（15.4%）
2（7.7%） 0（0%）
5（19.2%） 4（15.4%）
2（7.7%） 1（3.8%）
3级
4级
6（23.1%）
(3)在肿瘤病灶的血管供应及淋巴管被损伤之 前给药化疗，容易使肿瘤局部达到有效的 浓度，起到高剂量杀伤作用，提高疗效； (4) 可作为体内化疗敏感试验，通过术前化 疗可以了解癌细胞对化疗药物敏感程度用 以指导术后化疗； (5)控制医源性转移及远处转移。
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De Gramont等最初报道了CF与5-FU联合给 药方法，为CF之后以5-FU静脉推注与5-FU 持续输注相结合，即在CF给药2h，血中CF 达到峰值，此时5-FU推注两者同步到位， 达到生化调节增效作用，后续持续输注5FU，使其不断作用于癌细胞的S期，可增强 抑制作用。
新辅助化疗可有以下几方面作用: (1)不同程度减轻肿瘤负荷，减轻组织反应性 水肿，使肿瘤缩小，降低临床分期提高手 术切除率； (2)控制术前存在的微小癌及亚临床灶，抑制 由于手术作用引发的肿瘤增殖刺激，并对 微小病灶有一定的杀伤作用，降低复发率；
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毒性反应
全组病例无治疗引起的死亡并发症发生。 两组均未见 IV 级毒性反应，白细胞下降及 胃肠道反应程度相似(P>0.05)。
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表1 47 例病人新辅助化疗毒副反应发生情况 例（％）
毒副反应 恶心、呕吐 白细胞减少 感觉神经毒性 腹泻 肝功能异常 口腔炎
NCT组
1级 2级 3级 3（14.3%） 4（19.0%） 4（19.0%） 3（14.3%） 5（23.8%） 2（9.5%） 7（33.3%） 4（19.0%） 1（4.8%） 1（4.8%） 0（0%） 0（0%） 3（14.3%） 0（0%） 0（0%） 4（19.0%） 1（4.8%） 0（0%）
根据 1987 年国际抗癌联盟（ UICC）TNM 分 期标准：Ⅱ期3例，Ⅲ期26例，Ⅳ期18例。 患者心、肝、肾功能及血液学检查基本正 常，无化疗及手术禁忌证。 对已有腹腔广泛播散或远处转移以及合并 上消化道出血等严重并发症者不纳入本研 究。
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L-OHP是继顺铂、卡铂之后的第3代铂族金属抗肿 瘤药物，属环己二胺(DACH)类铂配合物，以DNA为 作用靶点。L-OHP最显著的特点是与顺铂、卡铂不 产生交叉耐药性或交叉度低。 顺铂的氨基被DACH代替，DACH-铂复合物比顺铂复 合体抑制DNA作用更强，与DNA结合速率快10倍以 上，而且结合牢固，有着更强的细胞毒药作用， 其抗癌作用及毒副作用较顺铂有着一定的优势。 L-OHP与5-Fu等多种药物有协同作用，并且对5-Fu 耐药的肿瘤仍然有效。
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手术方式
NCT 组 21 例患者中 15 例行根治性胃切除术 (71.4%),3 例行姑息性切除术、 3 例行姑息 性手术如胃空肠吻合或剖腹探查术。手术 切除率为85.7% (18/21)，术后切缘癌残留 率为4.7%(1/21)。 非 NCT 组的 26 例患者只有 9 例行根治性胃切 除术 (34.6%), 11 例行姑息性切除术， 6 例 行姑息性手术。
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疗效判定
NCT结束后，通过胃镜复检和上消化道钡餐 透视、腹部 CT 对肿瘤病灶的大小、胃壁蠕 动情况、局部转移灶情况进行评估。 原发病灶的疗效根据 WHO 实体瘤疗效评定标 准进行评估:完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、 疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)。
FOLFOX方案在局部进展期胃癌
新辅助化疗中的应用
葛成华
上海交通大学医学院附属新华医院分院
上海市杨浦区中心医院普外科
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一、对象与方法
一般资料
2004年11月～2006年10月共有47例胃癌患者入组。 男 30 例，女 17 例。年龄 37 ～ 78 岁，中位年龄 54.7岁。 入院前均未行特殊治疗。 胃底贲门癌3例，胃体癌10例，胃窦癌31例，全胃 癌3例。 所有病例均经上消化道钡餐、超声胃镜、上腹部 CT、腹部 B 超、 X 线胸片及一般查体，明确病变部 位、病理诊断、肿瘤大小、浸润深度，有无腹腔 广泛播散或远处转移，进行术前临床分期。
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手术切除率为 76.9% (20/26) ，同 NCT 相比， 无统计学差异 (P>0.05)；但根治性切除率 同 NCT 组相比，有统计学差异（ P< 0.05）； 非NCT组术后癌切缘残留率为15.4% (4/26)， 同NCT组相比，有统计学差异(P<0.05)。
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L-OHP联合5-Fu、CF化疗最初是用来治疗晚 期大肠癌的，此联合化疗方案被称为 FOLFOX，并且可以以不同的剂量和时间应 用。F0LF0X2至FOLFOX6已先后用于结肠癌。 后来发现这一方案对胃癌也颇具疗效，且 和传统化疗或紫杉类药物不具交叉耐药， 可以作为晚期胃癌的二线方案使用。 近年来认为FOLFOX方案治疗晚期胃癌活性 高，效果好，毒性可以耐受，有效率在 42.5％～55.2％。
2（7.7%）
4（15.4%）
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三、讨论
胃癌最主要的治疗方案为综合治疗，即手 术切除辅以化疗及其他治疗。 根据沈阳中国医科大学与上海第二医科大 学附属瑞金医院上世纪 80 ～ 90 年代统计， 我国住院胃癌患者中，III、IV期占50％～ 60％。此类患者手术切除率低，约为50 ％～ 53 ％，虽然部分病人可勉强行根治性 手术切除，但因亚临床转移灶的存在，易 于复发或转移，故总体预后较差。
Shanghai Yangpu District Central Hospital
由于胃癌是化疗相对敏感的肿瘤，近十年 一些新药开发应用及联合化疗方案在晚期 胃癌的治疗中均显示出良好的临床疗效和 耐受性，因而被应用于进展期胃癌的新辅 助化疗。
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二、结果
临床疗效
入组患者 NCT 后原发病灶 CR 9.5% (2/21), PR 61.9%(13/21), SD 4 例， PD 2 例，总有 效率RR(CR+ PR)为71.4%。 上腹部 CT 及上消化道钡餐透视显示临床有 效的病例病灶缩小、胃壁顺应性增加、蠕 动增强，病灶与周围组织界限变得清晰， 胃周肿大淋巴结缩小等。
Shanghai Yangpu District Central Hospital
本组有效率71.4%，较文献报道为佳。其中 部分患者化疗获PR后接受手术治疗获较长 期生存，提示晚期胃癌局部控制后仍不应 放弃手术治疗，对淋巴结转移的病例且一 般状况较好者，应积极开展新辅助化疗－ 手术－辅助化疗的治疗模式，即所谓的 “三明治疗法”。 通过手术可以减少并发症发生几率，可改 善生活质量，降低肿瘤负荷，减少肿瘤乏 氧细胞，增加化疗的敏感性，提高生存率。
Shanghai Yangpu District Central Hospital
技术 路线
对照组
术前分期
局部进展期胃癌 超声胃镜+ CT+超声
治疗组 术前化疗
D2/D3手术
D2/D3手术
术后化疗
疗效评估 统计分析
疗效 并发症 毒副反应
疗方法
奥沙利铂200 mg /d，d1，静脉滴入；5-FU 500 mg/d，d1～d5；CF100 mg/d， 在 5 - FU 之前2h静脉滴入，d1～d5。 化疗中用 5-HT3受体拮抗剂预防呕吐，同时 给予保肝、升白细胞、补充铁剂等治疗。 每4 周为1个周期，3 个周期化疗后复查上消 化道钡餐、超声胃镜、上腹部CT、腹部B超 和X线胸片等，评价疗效，根据患者情况限 期手术。
胃癌化疗仍以5-FU及其衍生物为基本用药，联合 铂类和葱环类药物的联合方案是主要选择之一。 文献提示，有成效的方案均有以下共同特点:①5Fu居联合化疗主导地位，CF生化调节使5-Fu增效， 5-Fu持续输注成为给药主流；②铂类化疗药应用 仅次于5-Fu，第三代铂类化疗药L-OHP被关注，5Fu+铂类药物成为胃癌联合用药的基础；③新药包 括L-OHP在内的联合方案是研究热点；④传统方案 的验证报告减少。
新辅助化疗最早是由美国Freie于1982年作 为综合治疗的一部分提出，主要用于头颈 部癌、骨肿瘤及乳腺癌的治疗。 以往对进展期胃癌在根治性手术基础上的 术后化疗并没有得到十分满意的效果。 1989年Wilke首先报道了新辅助化疗在胃癌 中的应用，随之新辅助化疗越来越引起人 们的注意。
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术后病理缓解及淋巴结转移情况
NCT 组 术 后 病 理 检 查 证 实 2 例 病 灶 达 到 pCR(9.5%,2/21)，根治切除的病例中，共3例淋巴 结无转移，pNl(1～6枚淋巴结转移)4例，pN2(7～ 15 枚淋巴结转移 )6 例， pN3(16 枚淋巴结转移以 上)2例。 非NCT组根治切除的病例中全部有淋巴结转移，其 中pN1 2例，pN2 3例，pN3 4例。 NCT 组 pN0+pNl 的比例 (46.7%,7/15) 高于非 NCT 组 (22.2%,2/9) (P<0.05)。
Shanghai Yangpu District Central Hospital
FOFLOX方案不良反应轻微，3例出现1级肝功能异 常，无肾脏及心脏毒性。与传统的FAM方案相比， 更适合手术前化疗，且疗效提高明显。 感觉神经毒性相对较高(52.4%)，考虑与奥沙利铂 有关，遇冷刺激加重，主要为1～2级，可缓解， 不影响治疗。 腹泻(4.8％)及口腔炎(23.8％)也是常见的反应， 1～2级居多。 总之，患者均可良好耐受，可顺利完成治疗，总 体对机体影响不大，对手术的负影响相当小。
Shanghai Yangpu District Central Hospital
随访
术后 1 年内每 3 个月随访 1 次，术后 1 年后每 半年随访1次，描绘生存曲线。
Shanghai Yangpu District Central Hospital
统计学方法
采用SPSS 12.0软件进行统计学分析，所有 统计检验均采用双侧卡方检验。
Shanghai Yangpu District Central Hospital
随访
NCT 组 20 例得到随访 (95.2%,20/21) ，生存 期超过1年者16例，超过2年者9例，生存时 间8.7-46.9个月，中位生存时间16.5个月; 非 NCT 组 25 例得到随访 (88.5%,23/26) ，生 存期超过1年者12例，超过2年者4例，生存 时间 6.4-40.2 个月，中位生存时间为 12.8 个月。
4级
非NCT组 1级 2级
1（4.8%）
2（9.5%）
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4（15.4%） 4（15.4%）
3（11.5%） 3（11.5%）
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6（23.1%）
(3)在肿瘤病灶的血管供应及淋巴管被损伤之 前给药化疗，容易使肿瘤局部达到有效的 浓度，起到高剂量杀伤作用，提高疗效； (4) 可作为体内化疗敏感试验，通过术前化 疗可以了解癌细胞对化疗药物敏感程度用 以指导术后化疗； (5)控制医源性转移及远处转移。
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De Gramont等最初报道了CF与5-FU联合给 药方法，为CF之后以5-FU静脉推注与5-FU 持续输注相结合，即在CF给药2h，血中CF 达到峰值，此时5-FU推注两者同步到位， 达到生化调节增效作用，后续持续输注5FU，使其不断作用于癌细胞的S期，可增强 抑制作用。
新辅助化疗可有以下几方面作用: (1)不同程度减轻肿瘤负荷，减轻组织反应性 水肿，使肿瘤缩小，降低临床分期提高手 术切除率； (2)控制术前存在的微小癌及亚临床灶，抑制 由于手术作用引发的肿瘤增殖刺激，并对 微小病灶有一定的杀伤作用，降低复发率；
Shanghai Yangpu District Central Hospital
Shanghai Yangpu District Central Hospital
毒性反应
全组病例无治疗引起的死亡并发症发生。 两组均未见 IV 级毒性反应，白细胞下降及 胃肠道反应程度相似(P>0.05)。
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表1 47 例病人新辅助化疗毒副反应发生情况 例（％）
毒副反应 恶心、呕吐 白细胞减少 感觉神经毒性 腹泻 肝功能异常 口腔炎
NCT组
1级 2级 3级 3（14.3%） 4（19.0%） 4（19.0%） 3（14.3%） 5（23.8%） 2（9.5%） 7（33.3%） 4（19.0%） 1（4.8%） 1（4.8%） 0（0%） 0（0%） 3（14.3%） 0（0%） 0（0%） 4（19.0%） 1（4.8%） 0（0%）