P53基因的结构及表达

P53基因的结构及表达
P53蛋白主要分布于细胞核浆，能与DNA特异结合，其活性受磷酸化、乙酰化、甲基化、泛素化等翻译后修饰调控。

正常P53的生物功能好似“基因组卫士（guardian of the genome）”，在G1期检查DNA损伤点，监视基因组的完整性。

如有损伤，P53蛋白阻止DNA复制，以提供足够的时间使损伤DNA修复；如果修复失败，P53蛋白则引发细胞凋亡;如果p53基因的两个拷贝都发生了突变，对细胞的增殖失去控制，导致细胞癌变。

P53基因是迄今发现与人类肿瘤相关性最高的基因，在短短的十多年里，人们对P53基因的认识经历了癌蛋白抗原，癌基因到抑癌基因的三个认识转变，现已认识到，引起肿瘤形成或细胞转化的P53蛋白是P53基因突变的产物，是一种肿瘤促进因子，它可以消除正常P53的功能，而野生型P53基因是一种抑癌基因，它的失活对肿瘤形成起重要作用。

P53蛋白还分布于线粒体、核仁等结构，并且与细胞骨架有相互作用关系。

P53基因在人类、猴、鸡和鼠等动物中相继发现后，对其进行了基因定位，人类P53基因定位于17P13，鼠P53定位于11号染色体，并在14号染色体上发现无功能的假基因，进化程度迥异的动物中，P53有异常相似的基因结构，约20Kb长，都由11个外显子和10个内含子组成，第1个外显子不编码，外显子2、4、5、7、8、分别编码5 个进化上高度保守的结构域，P53基因5个高度保守区即第13～19、117～142、171～19 2、236～258、270～286编码区.P53基因转录成
2.5KbmRNA，编码393个氨基酸蛋白，分子量为4
3.7KD，P53基因的表达至少受转录及转录后二种水平的调控.在停止生长或非转化细胞
中P53mRNA水平很低，但刺激胞液后mRNA显著增加.持续生长的细胞，其mRNA 水平不随细胞周期而出现明显变化，但经诱导分化后mRNA
水平降低，部分是转录后调控.P53基因的转录由P1、P2二个启动子控制.P1启动子位于第一外显子上游100～250bp，P2位于第一内含子内，在启动子中包含1个NF1蛋白结合位点和一个转录因子AP1相关蛋白的结合位点，对正常P53基因的转录，不仅需要二个启动子的平衡作用，而且P53 基因内含子也起作用，如内含子中有正调控作用，其调控有组织特异性. P53 基因位于人类17号染色体含11 个外显子，其转录翻译编码的野生型P53 蛋白由393个氨基酸残基组成，包含多个功能域。

N-末端的转录激活结构域(activtiondomain, AD）AD1,AD2位于氨基酸
1-50位，与通用转录因子TF11D 结合而发挥转录激活功能。

TF11D 是由TBP（TATAbinding protain)和TAF(TBP associatedfactor)结合而成的复合物，P53与TF11D中的TAF结合，作用于下游基因启动子中的TATA box ，达到转录激活功能。

P53基因生长抑制结构域位于氨基酸65-90 位，富含脯氨酸，含5重复的pxxp序列，可与含SH3 结构域的蛋白质相互作用，将P53与信息传递途径连接起来。

P53 基因还有：序列特异的DNA结合结构域，位于氨基酸100-300位间；核定位信号NLS位于氨基酸残基316-325；四聚体寡聚化结构域，定位于氨基酸残基334-356；C-末端非专一DNA调节结构域，同时在碰到DNA损伤时，P53 可能补充其它蛋白质到损伤部位，提供DNA损伤信号。

P53 与DNA的结合能力并非特异性地与DNA 结合，参与核心区与DNA 结合的别构调节，同时在碰到DNA损伤时，P53可能补充其他蛋白质到损伤部位，提供DNA损伤信号。