代谢生物化学第三十二章 核苷酸代谢

脱氧核苷酸的合成
NDP还原酶的作用机理
大肠杆菌核苷酸还原酶
核苷酸还原酶的自由基作用机制
NDP的还原
TTP的合成（难题）
O HN C C CH3 O C NC H
H
胸苷酸合酶
CH3
O HN C C CH3 O C NC H
H
« 甲基供体为N5,N10-亚甲基四氢叶酸。 « N5,N10-亚甲基四氢叶酸供出亚甲基以后而转变为二氢叶
HOC5H´ 2 O 碱O基H 4´ H H 1´
HOCH2 4´ 5´H
O
碱O基H H 1´
H 3´ 2´ H
H 3´ 2´ H
HO H 核苷酸还原酶 HO OH
脱氧核苷酸
核苷酸
如何除去2´-位的氧？
核苷酸还原酶
$ 催化脱氧核苷酸的形成 $ 受到高度调节 $ 调节细胞内dNTP的水平 $ 在DNA复制之前被激活 $ 受反馈抑制
嘌呤环上各原子的来源
嘌呤核苷酸从头合成的前两步反应
IMP的从头合成
嘌呤核苷酸的从头合成
多步反应（不必记）
ATP
GTP
反馈抑制
从IMP合成AMP和GMP
嘌呤核苷酸的补救合成
次黄嘌呤
HGPRT
或
+ PRPP
IMP or GMP + PPi
鸟嘌呤
APRT
腺嘌呤 +Leabharlann BaiduPRPP
AMP + PPi
嘧啶核苷酸的从头合成
杨荣武 生物化 学原理 第二版
提纲
一、核苷酸的合成
1. 核苷酸的从头合成 2. 核苷酸的补救合成 3. 核苷二磷酸和核苷三磷酸的合成 4. 脱氧核苷酸的合成 5. 胸苷酸的合成
二、核苷酸合成的调节 三、核苷酸的分解 四、几种与核苷酸代谢相关的疾病 五、常见的抗核酸代谢药物
合成途径
1. 从头合成——从最简单的小分子，如CO2和氨基酸等 开始，经过多步反应，消耗更多的能量，最后生成 核苷酸的过程 。
« 哺乳动物 哺乳动物嘧啶核苷酸合成的限速酶是CPS-II。UDP或 UTP抑制它的活性，PRPP则激活它的活性。EGF能够 诱导CPS-II的磷酸化，使其降低对UTP抑制的敏感性， 但增强了对PRPP激活的敏感性。 此外，乳清苷酸脱羧酶也是一个调节位点，其活性受 到UMP的抑制
核苷酸还原酶的调节
酸，二氢叶酸被NADPH还原成四氢叶酸，四氢叶酸则在 丝氨酸转羟甲基酶的催化下，与丝氨酸反应重新转变为
N5,N10-亚甲基四氢叶酸。
胸苷酸的合成
脱氧嘧啶核苷酸的形成
嘌呤核苷酸合成的调节
« 嘌呤核苷酸的从头合成途径之中受到调节的 酶有：PRPP合成酶、谷氨酰胺:PRPP氨基转 移酶、腺苷酸琥珀酸合成酶和次黄苷酸脱氢 酶，其中谷氨酰胺:PRPP氨基转移酶为限速 酶。
« IMP、AMP和GMP既能反馈抑制PRPP合成酶 的活性，还能抑制谷氨酰胺:PRPP氨基转移 酶的活性。而作为底物的PRPP激活谷氨酰 胺:PRPP氨基转移酶的活性，从而直接启动 了嘌呤核苷酸的从头合成途径。
嘌呤核苷酸合成的调节
嘧啶核苷酸合成的调节
« 细菌 细菌嘧啶核苷酸合成的限速酶为天冬氨酸转氨甲酰基 酶，其中CTP和UTP为它的反馈抑制剂，ATP为别构激 活剂。
« 合成前体：
– Gln – CO2 – Asp – 需要 ATP
« 嘧啶环先独立合成，然后转移到PRPP （类似于补救途径）
« 先合成UMP
UMP的从头合成
嘧啶核苷酸合成的补救途径
« 类似于嘌呤核苷酸的补救合成，由嘧啶 磷酸核糖转移酶催化。
« 核苷激酶
UTP/CTP的合成（容易解决）
ATP
ATP
核苷二磷酸激酶
O HN C C CH3 O C NC H
H
ATP + Gln
NH2 NC C H O C NC H
H
胞苷酸的合成
特殊的激酶催化NMP转变成NDP
核苷单磷酸激酶
E核苷单磷酸激酶对碱基有特异性
腺苷酸激酶
AMP + ATP
2ADP
鸟苷酸激酶
GMP + ATP
GDP + ADP
脱氧核苷酸的合成
¶ 别构调节
– 总活性: + ATP, -dATP – 底物特异性:
① ATP刺激CDP,UDP还原 ② (d)TTP刺激GDP还原 ③ (d)TTP抑制CDP,UDP还原 ④ dGTP刺激ADP还原, 抑制GDP, CDP, UDP还原
大肠杆菌的核苷酸还原酶的结构模型
核苷酸还原酶活性的调节机制
别嘌呤醇治疗痛风的机理
Lesch-Nyhan综合征
L 是一种隐性的性连锁遗传性 疾病，因此患者几乎都是男 性，女性仅为携带者。该病 的病因是由于HGPRT有缺 陷造成的。
L 主要症状包括：高尿酸血症、 肌强直、智力迟钝和自残等。
ADA 的缺陷对DNA 复制的影响
抗核酸代谢类药物
« 除了可用于治疗癌症以外，还经常用作 抗病毒的药物。
（1）叶酸类似物 （2）谷氨酰胺类似物 （3）碱基类似物 （4）核苷类似物
谷氨酰胺的类似物
嘌呤类似物 嘧啶类似物
核苷类似物
2. 补救途径——指核苷酸降解的中间产物（包括核苷 和碱基）被循环利用，重新转变成核苷酸的过程。
从头合成
补救途径
嘌呤核苷酸的从头合成
« 嘌呤是在核糖环上合成的 « 先合成IMP « 嘌呤环原子来自:
– Asp – Gly – Gln – CO2 – N10-甲酰-四氢叶酸
« 还需要消耗
– 4 ATP’s
嘌呤核苷酸的降解
@序列反应 @灵长类的终产物是尿酸
其他物种还会进一步代谢
黄嘌呤 氧化酶
从尿里排出
嘌呤核苷酸的分解代谢
尿酸的进一步分解
嘧啶核苷酸的分解
常见的几种与核苷酸代谢相关的疾病
L 痛风——尿酸产生过多引起 L 严重联合免疫缺陷病（SCID）——腺苷
脱氨酶（ADA）单个基因突变引起 L Lesch-Nyhan综合征 L 乳清酸尿症