采用超顺磁材料磁共振造影剂的研究介绍

采用超顺磁材料磁共振造影剂的研究介绍

1、超顺磁材料在造影剂中的应用

磁性药物研究已历经30年的发展历程。经历了磁性红血球（1976年）、磁性白蛋白微球（1978年）、磁性淀粉微球（1979年）、磁性纤维素微胶囊（1980年）、磁性乳胶（1983年）、磁性脂质体（1986年）、铁磁流体（1996年）、铁炭复合物（200O年）等阶段。近10年来，随着纳米技术的发展磁性粒子达到纳米级。

在磁学中，当铁磁性粒子的体积减少到磁能小于热能时，热运动引起的磁畴随机起伏，使磁性粒子的行为和顺磁性粒子一样，外加磁场时，粒子呈现铁磁性，但当外加磁场消失后，超顺磁性材料的磁性消失，这点与顺磁性材料相似，区别在于超顺磁微粒的磁矩要大得多。也就是说，当铁磁性材料的微粒粒径足够小，磁能小于热能时，我们便将其称之为超顺磁性材料。

在超顺磁性材料中，研究最多的当数超顺磁性氧化铁（superparamagnetic iron oxide，SPIO）。它是一系列由磁性氧化铁组成的晶状物质，该化合物通式为Fe3+2O3M2+O，其中M2+为二价金属，如Fe，Mg，Co，Ni，Mn等。在这些二价金属中，其中最常研究的为Fe2+组成的Fe3O4，铁磁性微粒的粒径一般在0.1-10μm，当铁的氧化物如Fe3O4微粒远小于铁磁性微粒时，呈现出超顺磁性。Fe3O4晶体呈现超顺磁性的临界直径为50nm左右。超顺磁性氧化铁因其特殊的晶体结构起磁共振增强作用，其有效成份为纳米级的Fe3O4或γ-Fe2O3晶体核心，外层包被葡聚糖、多肽、脂肪酸等高分子化合物后，具有高热稳定性、良好的水溶性和最大的生物相容性，可作为选择性增强网状内皮系统造影剂。

SPIO的工作原理及特性：SPIO磁化速度比顺磁性物质（Gd）快，在外加磁场不存在时，其磁性消失。SPIO粒子磁矩比顺磁性造影剂Gd-DTPA大100倍，因此会造成微磁场的不均匀，而质子通过这种不均匀的微磁场时，改变了其横向磁化相位，加速了去相位过程，明显地缩短了T2（T2*），即T2（T2*）弛豫增增强。因此，SPIO增强的T2Wl及T2*WI上，有SPIO分布的组织其信号强度明显降低，甚至呈现为黑色。

尺寸小于50nm的超顺磁性氧化铁纳米颗粒被称为USPIO（ultrasmall

superparamagnetic iron oxides），由于它的血液半衰期较长，能到达更广泛的组织中，如淋巴结、肿瘤、血管内皮细胞等，因此比SPIO具有更加广泛的应用。

经研究，超顺磁性Fe2O3，与Fe3O4显示超顺磁现象的临界尺寸理论值分别为24.8nm和31.6nm，在1.5T磁共振磁场中的临界值为7.1nm和11.1nm；在造影剂中稳定悬浮的极限尺寸为13.3nm和14nm。超顺磁性Fe2O3与Fe3O4在造影剂中，既能稳定悬浮又具有超顺磁性的临界尺寸为7.1nm、11.1nm。

在现有市场中，含钆的钆喷替酸葡甲胺（钆一二乙烯三胺血已酸，Gd-DTPA）快速动态增强扫描已广泛用于肝占位的检出和定性诊断，其敏感性和特异性较高，已被放射科医师普遍接受；但临床研究也证明在直径小于3cm肿瘤的漏检率为15%左右。而超顺磁性氧化铁是一种新型肿瘤特异性造影剂，国内外的动物实验以及国外的临床实验均证明对小肿瘤有很好的检出率和较好的定性诊断能力。

表各造影剂基本物质类型及性质

注：*为已开发MRI造影剂的为Gd3+、Mn2+和Dy3+的金属螯合物

超顺磁性氧化铁颗粒（SPIO）主要造成短T2，这样在T2WI上正常肝、脾、淋巴结的信号降低。超小超顺磁性氧化铁颗粒（USPIO）对T1和T2都有影响，在T1WI上正常肝、脾、淋巴结信号增强，而在T2WI则信号降低。

2、超顺磁造影剂的国内研究概况

美国菲立磁是唯一进入国内临床的超顺磁性氧化铁造影剂，从国内试用情况看，SPIO在国内肝癌诊断方面的效果及临床应用远不如国外报道的理想，以至于该产品最终退出国内市场，但该产品自上市以来，在西欧、北美、日本等地的临床使用一直呈稳健上升趋势，究其原因可能有：

（1）国内肝癌多有肝硬化背景，而肝硬化病人多有肝内过量铁的沉积，会影响肝内吞噬细胞对SPIO的摄取，影响SPIO强化效果的发挥。

（2）某些分化程度高的肝癌病灶也会有少量Kupffer细胞残留，也可摄取一定量的SPIO，使病灶与正常肝组织的对比减少。

（3）Feridex价格十分昂贵，每支（5m1）价格高达人民币2500元，超过了磁共振成像的检查费用，大大限制了其在临床上的广泛应用，基本已退出中国市场。

而USPIO类型的造影剂除本研究小组的TC-001外，国内还没有一种同类型造影剂，除国外AG-USPIO外，也没有此类造影剂，关于AG-USPIO的介绍见后表。

在国内，有关Fe3O4磁性纳米粒子，即磁流体的制备方法及其性质一直以来受到很大的重视，这是因为磁流体应用涉及面广泛，仅在生物医学领域，除用作磁共振造影成像外；还可用于磁性免疫细胞的分离；或作为药物载体，实现靶向药物治疗等。早在1994年吴传斌等报道采用超声搅拌技术制备磁化氧化铁粒子，并以明胶为包裹材料制备了动脉栓塞用磁性微球，并研究了该微球的性质。常津采用共沉淀法制备出粒径在194～700nm的葡聚糖磁性毫微粒，并对制各过程中葡聚糖浓度、搅拌速度、Fe3+／Fe2+摩尔比等条件对毫微粒有效粒径的影响进行了探讨。任鱼欢等报道了采用醇，水共热法制备稳定的Fe3O4磁流体的工艺条件，通过油酸钠对其表面进行改性，并根据表面改性剂的包覆机理对温度、酸度、和表面活性剂的用量对Fe3O4纳米粒子的粒径、磁性、稳定性的影响进行了理论分析。

国内关于磁共振成像造影剂的研制一直方兴未艾，而且一直不断的有更多的学者加入该研究行列，但所有研究均处于临床前的研究状态，尚无一个进入临床研究的造影剂。

与国外相比，国内研究还存在着较大的差距，能真正用于临床的磁共振造影剂种类少，超顺磁性氧化铁造影剂完全依赖于进口，且主要由于价格的昂贵，没能更进一步地进行影像学研究就退出中国市场。但超顺磁性造影剂作为一类新型造影剂，在国内必将有很大的市场，而且，当前实验影像学特别是分子影像学刚刚起步，在磁共振造影剂及示踪技术领域存在着巨大的发展空间，具有广阔的应用前景和潜在的市场价值。