调节血脂药和抗血栓药

二、苯氧乙酸类调血脂药物
• 其他类（包括烟酸类、胆汁酸结合 树脂类及甲状腺类等）
苯氧乙酸类药物
• 核转录因子过氧化物酶体增殖活化受体PPARα激动剂 • 加速富含TG脂蛋白的代谢和VL度降低LDL-Ch，显著降低TG，升高HDL-Ch，并
增强LDL对氧化的抵抗力 • 用作治疗高甘油三酯血症的一线药物
一、概述
病因
• 原发性——遗传性血浆脂类代谢障碍疾病 • 继发性——继发于其他疾病如糖尿病、肾病综合征和甲状腺功 能减退等 实施公共卫生措施，从而改善环境、预防疾病、促进健康、提高 生命质量的医学科学。
案例引入
患者，女，因患家族性高胆固醇血症，遵医嘱服用辛伐他汀已2 年有余，可是近10天出现下肢肌无力和肌痛，经医院检查诊断为 横纹肌溶解症。进一步询问发现，该患者在入院前2周每天都食用 1个柚子。医生建议患者服用辛伐他汀和阿托伐他汀期间停止食用 柚子或者更换辛伐他汀为匹伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀、普 伐他汀。问题：患者医生提出这样的建议的依据是什么？
知识拓展1——西立伐他汀及肌毒性
• 曾被认为是“超级他汀”，临床剂量为0.2~0.8mg/天；因与吉非贝齐合用发 生了横纹肌溶解症，导致多人死亡，致使其2001年8月从市场上撤销。
• 肌毒性症状：肌痛和肌无力，伴随肌酸激酶升高，严重时导致横纹肌溶解；主 要在与其他药物如贝特类、环孢素类等合用时引起；单独用药时很少出现；
• 临床应注意观察，若患者出现不适症状，须及早停药，不良反应可以逆转。
知识拓展2——ATP柠檬酸裂合酶
ATP柠檬酸裂合酶是胆固醇生物合成途径中的关键酶，在他汀类药物靶 点3-羟基-3-甲戊二酸单酰辅酶A还原酶的上游发挥作用。Bempedoic acid通 过抑制ATP柠檬酸裂合酶、上调LDL受体来阻止胆固醇的生物合成，从而降低 LDL-C的水平。Bempedoic acid 是全球首个口服ATP柠檬酸裂解酶（ACL） 抑制剂，用于他汀类药物治疗耐受后需要进一步降低低密度脂蛋白胆固醇（ LDL-C）。截止2019年3月，已完成整个Ⅲ期临床研发项目，累积结果证明了 bempedoic acid单药使用以及与ezetimibe联合使用有良好的疗效，有望治 疗包括动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD）和/或杂合子家族性高胆固醇血症 （HeFH）在内的心血管病高风险患者。
美伐他汀 mevastatin
首个HMG-CoA还原酶抑制剂
氟伐他汀 fluvastatin
全合成化合物
瑞舒伐他汀 rosuvastatin
“超级他汀”
HMG-CoA还原酶抑制剂构效关系
辛伐他汀 Simvastatin
化学名：2,2-二甲基丁酸（4R,6R）-6-[2-（1S,2S,6R,8S,8aR）-1,2,3,7,8,8a-六 氢-8-羟基-2,6-二甲基-1-萘基]乙基]四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮-8-酯； ((1S,3R,7S,8S,8aR)-8-(2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxotetrahydro-2H-pyran-2yl)ethyl)-3,7-dimethyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl 2,2dimethylbutanoate)。
第一节 调血脂药物
一、 一、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂
• HMG-CoA还原酶是胆固醇合成中的关键步骤限速酶 • 能催化HMG-CoA还原为甲羟戊酸，最终生成胆固醇 • 通过抑制该酶，可减少内源性胆固醇的合成
胆固醇体内合成途径
常用的HMG-CoA还原酶抑制剂
洛伐他汀 lovastatin
首个上市HMG-CoA还原酶抑制剂
常用的苯氧乙酸类调血脂药物
氯贝丁酯clofibrate 苄氯贝特beclobrate
双贝特simfibrate 吉非罗齐gemfibrozil
普拉贝脲plafibride
辛伐他汀的理化性质
本品为白色或类白色粉末或结晶性粉末，易溶于乙腈、 乙醇、甲醇，不溶于水。比旋度为+285°～+298°。
本品晶体在储存过程中，六元内酯环上羟基易发生氧化 生成二酮吡喃衍生物。在水溶液中，特别在酸或碱性条件 下，该内酯环迅速水解，生成较为稳定的羟基酸。
辛伐他汀的代谢
辛伐他汀的应用
阿托伐他汀
• 本身无活性，进入人体后发生水解发挥药理作用。其水解产物是 HMG-CoA还原酶的竞争性抑制剂，用于高胆固醇血症、混合型高脂 血症以及冠心病、脑中风的防治。
• 制剂为钙盐形式，是合成得到的开链他汀类药物。临床剂量为10mg/ 天。
• 口服后迅速吸收，在肝脏内经CYP450 3A4酶系代谢，半衰期约为14 小时；因其部分代谢物仍有较高活性，实际对HMG-CoA还原酶的抑 制作用达20~30小时。
本品能降低血液中的总胆固醇含量，也能降低LDL和 VLDL水平，并能提高血浆中的HDL水平，可用于原发性 高胆固醇血症和冠心病的治疗，也可用于预防冠状动脉 粥样硬化。
阿托伐他汀（Atorvastatin）
• 化学名：（3R,5R）-（-）-7-[2-（4-氟苯基）-3-苯基-4-（苯基氨基甲酰 基）-5-异丙基-吡咯-1-基]-3,5-二羟基-1-庚酸。((3R,5R)-7-[2-(4fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)- 5-propan- 2-yl-pyrrol-1yl]-3,5-dihydroxy-heptanoic acid)。
章节目标
2.熟悉
氯吡格雷、华 法林钠的结构 特征与作用
1.掌握
羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂调节 血脂药的构效关系；洛伐他汀、辛伐 他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐 他汀、瑞舒伐他汀、非诺贝特、吉非 罗齐、苯扎贝特的结构特征与作用
3.了解
调节血脂药和抗血栓 药的发展
一、概述
高脂血症
血脂的组成：游离胆固醇（Ch）、胆固醇酯、甘油三酯（TG）、磷 脂、游离脂肪酸 高脂血症临床判断指标：血浆总胆固醇（TC）高于230mg/100mL 或甘油三酯高于140mg/100mL。