内分泌系统的病理生理学

内皮功能障碍 ↑ 粘附分子 ↑ 细胞增殖 ↓ 血管扩张
胰岛素抵抗
促凝状态 ↑ PAI-1 ↑纤维蛋白原
Lebovitz, Eur. J. Pharmacol. 2004
炎症反应 ↑ CRP ↑ IL-6
30
胰岛素抵抗及其后果
恶性肿瘤
营养↑＋活动↓
↓ 肥胖
体重正常代谢性肥胖 ↓
骨质疏松 胆囊炎 高尿酸血症
18
脂肪组织的内分泌
• 贮存能量、绝缘、减震、调节体温 • 内分泌
抵抗素 （Resistin）
肿瘤坏死因子 （TNF-α）
胰岛素样生长因子 白介素-6 白介素-8
转化生长因子β 纤溶酶原激活物抑
制因子-1
脂联素 （Adiponectin）
内脏脂肪素 （Visfatin）
瘦素 （Leptin）
• 抑制食欲 • 减少能量摄取 • 增加能量消耗 • 抑制脂肪合成
Leptin
resistance
6
代谢综合征
7
概述
一组由遗传因素与环境因素共同决定的，以多种代谢 异常发生在同一个体为特点的征候群
糖代谢紊乱 脂代谢紊乱 肥胖或超重 高尿酸血症 高同型半胱氨酸血症
高凝血、低纤溶血症 高血压 血管内皮功能障碍 微量白蛋白尿
协同作用大于各危险因素单独作用之和
8
代谢综合征诊断标准
胰岛素抵抗
胰岛的炎症反应
胰岛内淀粉样物质沉积
Lebovitz, Eur. J. Pharmacol. 2004
28
胰岛素抵抗与细胞功能异常
胰岛素抵抗
肌肉和脂肪组织的葡萄糖摄入降低 以及肝脏葡萄糖输出增加
脂解作用增加
高血糖
游离脂肪酸升高
细胞功能异常
29
IR与心血管危险因子相关
血脂异常 ↑ FFA ↓ 脂联素 ↓ HDL ↑ 甘油三酯 ↑ 小而密 LDL
24
胰岛素介导的信号通路
人民卫生出版社
病理生理学
25
糖尿病的病因和发病学
胰岛素抵抗的发生机制
1. 胰岛素受体前IR 变异胰岛素 胰岛素降解加速 胰岛素抗体（接受异体胰岛素后）
2.
受体水平IR
（少见）：
升糖饮食 高脂饮食
肥胖
3. 受体后IR （主要）:
胰岛素受体后信号转导过程任何环节的削弱
激酶活性下降 IRS-1、IRS-2、PI-3K活性降低、 GLUT4移位减少
26
胰岛素抵抗的机制
基因缺陷（遗传性）
环境因素（获得性）
受体前缺陷
受体缺陷
受体后缺陷
胰岛素基因 胰岛素抗体形
突变
成
胰岛素受体异 常
胰岛素受体抗 体形成
胰岛素信号转 导障碍
胰岛素抵抗
27
IR进一步加重对胰岛β细胞的损害
代偿性高胰岛素血症 ↑ 具有遗传易感性的β细胞凋亡
↑ 高血糖
β 细胞 脂毒性 ↑ 游离脂肪酸（FFA） 甘油三酯↑
19
脂肪组织分泌功能异常
（1）拮抗脂毒性的脂肪因子（脂联素）分泌减少 （2）脂肪因子分泌增加 （3）调节食欲和体重的脂肪因子作用异常
（瘦素抵抗）
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(2)脂肪因子分泌增加
天然免疫
细胞因子
TNFα IL-6 IL-10 IL-18 IL-12 抵抗素
血小板活化/血栓形成
P-选择素 PAI-1 血栓素
胰岛细胞功能 异常
糖尿病
胰岛素抵抗
动脉粥样硬化
冠心病、脑中风
脂肪肝
高血压 血脂紊乱
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（四）慢性轻度炎症
☆ 过度营养物质摄入诱导了氧化应激和炎症反应 ☆ 肥大的脂肪细胞缺氧亦可致慢性炎症 ☆ 炎症因子促进胰岛素抵抗及心脑血管疾病的发生
诊断标准
• 中心性肥胖 • 血清甘油三酯> 1.7 mmol/L • 高密度脂蛋白-C低 • 血压> 130/85 mmHg • 空腹血糖>= 5.6 mmol/L
符合其中任意3点即可诊断为代谢综合征
9
代谢综合征的发生机制
10
（一）遗传因素和环境因素
遗传因素：45%
多种环境因素影响基因表型
“节俭基因”学说 “胎源”假说
内分泌系统的病理生理学
1
内分泌系统概述
•
组成： ① 内分泌腺 ② 内分泌细胞
① 内环境稳态
• 功能： ② 新陈代谢
③ 分化成熟
④ 生殖器官发育
• 激素： 信息物质
2
世界上最高的人和最矮的人
3
4
第一节 内分泌系统疾病概述
病因
• 内分泌腺功紊乱 • 激素异位分泌 • 医源性因素 • 激素抵抗
5
激素抵抗
对脂肪、蛋白质代谢影响
促进脂肪、蛋白质合成
促进细胞分化和生长
23
胰岛素抵抗的原因
IR的主要原因： 年龄、性别、种族、体力劳动、饮 食、吸烟、肥 胖及生理活动减少等
导致IR的几种物质： 抗体类：Ins抗体，Ins受体抗体，GLUT抗体 胰岛素拮抗激素：胰高血糖素、皮质醇… 游离脂肪酸、TNF-、leptin 和 resistin等
表现：外周组织（骨骼肌、脂肪、肝脏）对胰岛素敏感 性或反应性降低。
后果：外周组织对葡萄糖的摄取和利用减少，血糖升高。
• 正常细胞
• 胰岛素抵抗细胞
2糖摄取，膜通透性↑ 肝葡萄糖激酶活性↑，糖氧化分解↑ 肝糖原合成↑ 糖转化成脂肪、蛋白质↑ 抑制糖异生（—）
11
节俭基因假说
2.5 mn years
50 years
12
胎源假说
低出生体重婴儿
13
（二）中心性肥胖
14
（二）中心性肥胖
中心性肥胖 脂毒性+内分泌异常
胰岛素抵抗
2型糖尿病 内皮功能损害 高凝状态
内脏脂肪细胞数量增加和体积增大是引起肥胖的主要原因
从内脏脂肪细胞溢出的游离脂肪酸产生脂毒性。
15
高游离脂肪酸血症
中心性肥胖
内脏型 肥胖
肝脏 脂肪
心外/心包膜 &心肌脂肪
肌肉 脂肪
肾窦 脂肪
胰腺 脂肪
游离脂肪酸增多、溢出
胰岛素抵抗/炎症
心血管代谢风险增加
16
胰岛素介导的信号通路
人民卫生出版社
病理生理学
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脂毒性（高FFA血症）
1. 胰岛素抵抗 IRS-1酪氨酸磷酸化减少 促进IRS蛋白丝氨酸磷酸化 骨骼肌GLUT4转位下调，葡萄糖转运障碍 2. 高血糖 肝糖原分解增加 肝内糖异生增加 3. 促进氧化应激和炎症反应 4. 高尿酸血症 增加5-磷酸核糖至磷酸核糖焦磷酸合成系统的活性，使尿酸增加。 5. 抑制β细胞分泌胰岛素
ACP
胰岛素抵抗 低LDL 高甘油三酯 高血压
动脉粥样硬化
血栓形成/斑块破裂
内脏肥胖 脂肪因子
瘦素 脂联素 抵抗素 FFA TNF-α IL-6 PAI-1
单核细胞/内皮细胞相互作用
ICAM-1、VCAM、选择素 金属基质蛋白酶 CD-40
21
糖尿病的病因和发病学
（三）胰岛素抵抗
概念：正常剂量的胰岛素只产生低于正常的生物学效应。