第十二章 作用于离子通道的药物

一、局部麻醉药
1. 局部麻醉药的作用机制
解离速率 解离常数 体液PH
2. 局部麻醉药的发展
16世纪，咀嚼古柯的树叶来止痛 1860年Niemann 提取出可卡因(Cocaine) 1884年Koller 将可卡因用于外科手术
可卡因成瘾性
N CH3 O O CH3
O
HO
可卡因
N CH3 O
OH OH +
H
(-)-爱康宁
HO O
苯甲酸
+ CH3OH
甲醇
N CH3
O HO
托哌可卡因
HN
CH3 O
H3C
CH3 CH3 O
O O CH3
-优卡因
O
O CH3
H2N
H2N
1890年 苯佐卡因
O O
CH3 N CH3
ห้องสมุดไป่ตู้
普鲁卡因
水溶性较小，不能注射
3.局部麻醉药的结构类型
（1）对氨基苯甲酸酯类 普鲁卡因的麻醉强度较低，作用时间短，而且 化学性质也不够稳定，易于水解。
• 离子通道：顺化学浓度梯度跨膜转运的蛋 白质
第一节 细胞兴奋的电生理过程
离子通内部结构示意图
静息（关闭） 激活（开放） 失活（关闭）
第一节 细胞兴奋的电生理过程
配体门控
钠 离子通道
电压门控
钾
钙
一、神经细胞的兴奋过程
二、心肌细胞的兴奋过程
二、心肌细胞的兴奋过程
1. 去极期，即0期
钠离子通道激活开放，膜外钠离子随膜内外浓度梯度 快速内流，直至接近钠平衡电位，快钠离子通道
4. 局部麻醉药的构效关系
（2）中间连接部分（Ⅱ） 多数药物的中间连接部分（Ⅱ）由羰基部分 与烷基部分共同组成。
持续时间为 酮＞酰胺＞硫代酯＞酯 麻醉作用强度为硫代酯＞酯＞酮＞酰胺 烷基部分碳原子数以2~3个为好
4. 局部麻醉药的构效关系
（3）亲水性部分（Ⅲ）
亲水性部分（Ⅲ）胺基在生理条件下质子化形成 可溶性的阳离子，大多为叔胺，仲胺的刺激性较 大，季铵由于表现为箭毒样作用而不采用。氮原 子上取代基的碳原子总和以3~5时作用最强，也可 为脂肪环胺，其中以哌啶的作用最强。
2. 复极1期（快速复极初期）
开始时快钠离子通道关闭，钾离子通道瞬时性激活， 钾离子快速外流，而使膜电位快速下降
0期去极和1期复极共同构成了动作电位的锋电位。
二、心肌细胞的兴奋过程
3. 复极2期（缓慢复极或平台期）
在去极期膜电位上升的过程中，钙离子通道也被激活， 复极2期初期以Ca2+内流为主，为慢通道。
（3）氨基酮类 羰基的引入使分子的脂溶性和稳定性上升，
局麻作用强，显效快，用作表面麻醉
C4H9O
O N
达克罗宁
（4）氨基醚类 醚键作为芳环和脂肪胺的连接链，醚键比 酯基更稳定，产生麻醉作用更持久。
O N
CH3 N
CH3
O
O
N
CH3 H3C
O
奎尼卡因
普莫卡因
作用是可卡因的1000倍
（5）氨基甲酸酯类 氨基甲酸酯类(Carbamates)具有酯和酰胺结 构的特点，稳定性介于两者之间。
4. 局部麻醉药的构效关系
（4）局部麻醉药的立体化学 局部麻醉药在和钠离子通道的蛋白作用时 很少有特定的立体专一性，但部分药物会 出现活性上的微小差异。 局部麻醉药的立体化学因素在其毒性和药 代动力学性质上起到重要作用。
第二节 作用于钠离子通道的药物
• 钠离子通道：神经、骨骼肌和心肌细胞 • 局部麻醉药、I类抗心律失常药和部分抗癫
痫药能选择性地阻断神经细胞和心肌细胞 上的钠通道，达到阻断兴奋传播和降低细 胞兴奋性的作用。
一、局部麻醉药
1. 局部麻醉药的作用机制
药物分子阻断神经细胞膜上的电压门控钠离子通道， 减少Na+的内流使传导阻滞，从而阻止动作电位的 产生和神经冲动的传导，由此提高产生神经冲动 所需的阈电位，抑制动作电位去极化上升的速度， 延长动作电位的不应期，甚至使神经细胞丧失兴 奋性及传导性。
O
NO H
N
H ON
O
地哌冬
O N
NO OH
CH3
庚卡因
4. 局部麻醉药的构效关系
H2N C4H9O
CH3 CH3
O C O CH2 CH2
N(CH2CH3)2
O NH C CH2
N(CH2CH3)2
O
C
CH2 CH2
N
C4H9O
O CH2 CH2 CH2 N
O
O NH C O CH2 CH2 N
C7H15O
（Ⅰ）
亲脂性部分
（Ⅱ）
中间连接部分
（Ⅲ）
亲水性部分
4. 局部麻醉药的构效关系
（1）亲脂性部分（Ⅰ） 可改变的范围较大，苯环的作用较强，是局部麻醉药物 的必需基团。
供电子取代基使麻醉作用增强 吸电子取代基则使麻醉作用减弱 邻位取代基使麻醉作用增强 氨基上引入烷基时，活性增强，毒性也增强 间位取代及影响药物的亲脂性，对活性影响不大
第十二章 作用于离子通道的药物
主要内容
• 细胞兴奋的电生理过程 • 作用于钠离子通道的药物 • 作用于钾离子通道的药物 • 作用于钙离子通道的药物
第一节 细胞兴奋的电生理过程
a为膜螺旋体的结构示意图 b为跨膜螺旋体排布示意图
第一节 细胞兴奋的电生理过程
• 离子泵：离子交换-ATP酶 逆化学浓度差的离子转运体
（2）氨基酰胺类
天然生物碱Isogramine 利多卡因(Lidocaine)
CH3 H N
N CH3
O CH3
CH3
利卡多因
利卡多因的局麻作用比普鲁卡因更强，作用时间延 长，穿透扩散性强、无刺激性，为临床常用的局麻 药，主要用于阻滞麻醉及硬膜外麻醉，也应用于抗 心律失常药
• 酰胺基的水解因难 • 难通过血脑屏障和心脏的脂质膜 • 全身毒副作用低， 是唯一口腔专用局部麻醉剂
4. 复极3期（快速复极末期）
复极2期末，钙离子通道已经失活，内向离子流消失， 而膜对K+的通透性恢复并升高，使K+外流，膜电位发 生方向转化，造成膜的复极。
二、心肌细胞的兴奋过程
5. 复极4期（静息期）
膜电位已恢复至静息电位水平。有多种离子发生 了顺浓度梯度的跨膜转运，膜内外正常的离子浓 度梯度发生了改变，这需要通过膜的主动转运， 使正常的浓度梯度得以恢复，为此后的再次兴奋 做准备。
O
CH3
H3C
O
O
N CH3
H2N
奥布卡因
眼部麻醉
• 增加脂溶性
• 苯环上增加脂溶性基团
• 胺基上引入脂溶性基团
• 酯的电子等排体的应用
O O
CH3 N CH3
H3C
N
H
丁卡因
H2N
O X
CH3 N CH3
X=S 硫卡因 X=N 普鲁卡因胺
副作用大，使用剂量小，应用多 浸润麻醉和眼角膜的表面麻醉
脂溶性大，显效快 表面麻醉，心律不齐