甲亢

甲状腺功能亢进症
甲状腺功能亢进症（hyperthyroidism，简称甲亢）系指由多种病因导致甲状腺激素（TH）分泌过多引起的临床综合征。

分类为：1、甲状腺性甲亢；2、垂体性甲亢（TSH甲亢）；3、伴瘤综合征和（或）HCG相关性甲亢；4、卵巢甲状腺肿伴甲亢；5、医源性甲亢；6、暂时性甲亢。

Graves病（简称GD），又称毒性弥漫性甲状腺肿，是一种伴甲状腺激素（TH）分泌增多的器官特异性自身免疫病。

临床表现除甲状腺肿大和高代谢症候群外，尚有突眼以及较少见的胫前粘液性水肿或指端粗厚等。

GD发病的免疫学机制：GD的发病与甲状腺兴奋性自身抗体的关系十分密切。

TSH和TSH受体抗体（TRAb）均可与TSH受体结合。

TRAb可分为两类，即甲状腺兴奋性抗体（Thyroid stimulating anti-body ,TSAb）和TSH阻断（结合）性抗体（TSH-binding antibody, TBAb）。

TSAb与TSH受体结合后，主要通过腺苷酸环化酶-cAMP和（或）磷脂酰肌醇-Ca2+ 两个级联反应途径产生与TSH一样的生物学效应，T3、T4合成和分泌增加导致GD。

TBAb 与TSH受体结合则阻滞TSH与TSH受体结合，并抑制TSH受体后的信息传递。

GD患者可同时存在TSAb和TBAb两种或更多种自身抗体，提示除TSAb外，其他自身抗体也在GD的发病和病情演变中起着一定作用。

除TSAb外，其他自身抗体也在GD的发病和病情演变中起着一定作用，不同浓度的TSAb和其他自身抗体（尤其是TBAb）及其相互作用导致GD的多种病理生理变化。

GD浸润性突眼（infitrating exophthalmos）主要与细胞免疫有关。

血循环中针对甲状腺滤泡上皮细胞抗原的T细胞识别球后成纤维细胞或眼外肌细胸上的抗原，浸润眶部。

被激活的T细胞与局部成纤维细胞或眼肌细胞作用，释放出淋巴因子，刺激球后成纤维细胞或眼肌细胞表达免疫调节蛋白，增强眶部结缔组织的自身免疫反应，刺激成纤维细胞增殖；分泌的大量糖胺聚糖聚积于球后，继之水肿。

此外，TRAb或其它自身抗体亦可作用于成纤维细胞或肌细胞，最后导致结缔组织容量增加，眼外肌功能障碍等一系列GD眼病表现。

病理改变：甲状腺多呈不同程度的弥漫性、对称性肿大，或伴峡部肿大。

质软至韧，包膜表面光滑、透亮，也可不平或呈分叶状。

甲状腺内血管增生、充血，使其外观呈鲜牛肉色或猪肝色。

滤泡增生明显，呈立方形或高柱状，并可形成乳头状皱折突入滤泡腔内，腔内胶质常减少或消失。

细胞核位于底部，可有分裂象。

高尔基体肥大，内质网发育良好，有较多核糖体，线粒体常增多。

凡此均提示滤泡上皮功能活跃，处于TH合成和分泌功能亢进状态。

滤泡间的淋巴样组织呈现不同程度增生，从弥漫性淋巴细胞浸润至形成淋巴滤泡、或出现淋巴组织发中心。

眼、浸润性突眼者的球后组织中常有脂肪浸润，纤维组织增生，粘多糖和GAG沉积，透明质酸增多，淋巴细胞及浆细胞浸润。

眼肌纤维增粗、纹理模糊，肌纤维透明变性、断裂及破坏，肌细胞内粘多糖亦增多。

临床表现：1、高代谢症候群，由于T3、T4分泌过多和交感神经兴奋性增高，使产热、散热明显增多。

患者常有疲乏无力、怕热多汗、皮肤温暖潮湿、体重锐减和低热，危象时可有高热。

TH促进肠道糖吸收，加速糖的氧化利用和肝糖原分解，可致糖耐量减低或使糖尿病加重。

TH促进脂肪合成、分解与氧化，胆固醇合成、转化及排泄均加速，常致血总胆固醇降低。

蛋白质分解增强致负氮平衡，体重下降，尿肌酸排出增多。

2、精神、神经系统神经过敏、多言好动、紧张忧虑、焦躁易怒、失眠不安，思想不集中，记忆力减退。

有进有幻想，甚而表现为亚躁狂症或精神分裂症。

偶尔表现为寡言抑郁，神情淡漠，也可有手、眼睑和（或）舌震颤、腱反射亢进。

3、心血管系统（1）心动过速（2）心尖区第一心音亢进（3）心律失常（4）心脏增大（5）收缩压上升，舒张压下降，脉压差增大。

4、消化系统常有食欲亢进，多食消瘦。

老年患者可有食欲减退、厌食。

有排便次数增多，重者可有肝大及肝功能异常，偶有黄疸。

5、肌肉骨骼系统：部分患者有甲亢性肌病、肌无力及肌萎缩，多见于肩胛与骨盆带肌群。

周期性瘫痪；重症肌无力可发生在甲亢前、后，或同时起病；二者同属自身免疫病，可发生于同一有自身免疫缺陷的患者。

另外，生殖系统、内分泌系统、造血系统也有相关临床改变。

二、甲状腺肿：绝大多数患者有程度不等弥漫性、对称性甲状腺肿大，随吞咽动作上下移动；质软、无压痛、久病者较韧；肿大程度与甲亢轻重无明显关系；左右叶上下极可有震颤，常可听到收缩期吹风样或连续性收缩期增强的血管杂音。

三、眼征：GD患者中，约有25%-50%伴有眼征，其中突眼为重要而较特异体征之一。

按病变程度可分为单纯性和浸润性突眼两类。

单纯性突眼的常见眼征有（1）stellwag征、von graefe 征、Joffroy征、mobius征等。

浸润性突眼较少见，多发生于成年患者，预后较差。

除上述眼征更明显外，往往伴有眼睑肿胀肥厚，结膜充血水肿。

眶内软组织肿胀、增长和眼肌的明显病变使眼球明显突出（有时可达30mm），活动受限。

患者诉眼内异物感、眼部胀痛、畏光、流泪、复视、斜视、视野缩小及视力下降等。

严重者眼球固定，且左右突眼度不等（相差大于3mm），眼睑闭合不全，角膜外露可形成溃疡或全眼球炎，甚至失明。

[特殊临床表现]
1、甲状腺危象：其发病主要与下列因素有关：（1）血TH明显升高，其中游离T3、游离T4的升高速度比其浓度更重要；（2）机体内环境紊乱时，机体对TH的耐受性下降；（3）肾上腺素能神经兴奋性增高。

主要诱因有：（1）应激状态，如感染、手术、放射性碘治疗等（2）严重躯体疾病，如充血性心力衰竭、低血糖症、败血症、、脑血管意外、急腹症或重症创伤等；（3）口服过量TH制剂；（4）严重精神创伤；（5）手术中过度挤压甲状腺。

甲状腺危象属甲亢恶化时的严重表现。

早期表现为原有甲亢症状的加重，继而有高热（39℃以上），心率快（140-240次/分），可伴心房纤颤或心房扑动、体重锐减、烦躁不安、呼吸急促、大汗淋漓、厌食、恶心、呕吐、腹泻等，终至虚脱、休克、嗜睡、谵妄或昏迷。

部分患者可伴有心力衰竭或肺水肿，偶有黄疸。

白细胞总数及中性粒细胞常升高。

血游离T3（FT3）、游离T4（FT4）、总T4（TT4）升高，但病情轻重与血TH浓度无平行关系。

血TSH显著降低。

2、甲状腺功能亢进性心脏性：表现为心脏增大、严重心律失常或心力衰竭。

排除冠心病等器质性心脏病，并在甲亢控制后，心律失常、心脏增大和心绞痛等均得以恢复者才可诊断为本病。

3、淡漠型甲状腺功能亢进症：多见于老年患者。

由于甲亢长期得不到及时治疗，易发生甲状腺危象。

4、三碘甲状腺原氨酸（T3）型和甲状腺素（T4）型甲状腺功能亢进症，T3型甲亢待征为血TT3与FT3均增高，而TT4、FT4正常，不受外源性T3抑制。

T4型甲亢以血TT4、FT4升高，TT3、FT3正常或偏低为特征，主要见于GD伴严重躯体性疾病或碘甲亢等病例例，可能与T4转换为T3减少有关。

5、亚临床型甲状腺功能亢进症其特点是血T3、T4正常，TSH降低。

尤其多见于多结节性甲状腺肿、甲状腺毒性腺瘤早期、各种甲状腺炎恢复期，、甲状腺癌术后用L-T4冶疗后等情况。

6、妊娠期甲状腺功能亢进症主要有两种临床情况：（1）妊娠合并甲亢（2）HCG相关甲亢。

7、胫前粘液性水肿：也属自身免疫性病变。

在GD中约占5%，常与浸润性突眼同时或先后发生，有时不伴甲亢而单独存在。

多见于胫骨前下1/3部位，也见于足背、踝关节、肩
部、手背或手术瘢痕处，偶见于面部。

8、甲状腺功能“正常“的Graves眼病：少见，约占5%以下，以双侧或单侧突眼为主，无甲亢的临床表现，也不伴胫前粘液性水肿。

这种病例可能在突眼数月或数年后出现其他甲亢表现。

9、甲状腺功能亢进性周期性瘫痪：甲亢症状轻重不一，常以双侧对称性肌无力起病，活动后加重，伴肌痛或肌僵硬感，双下肢最易受累。

劳累、进食高钠或富含碳水化合物饮食以及应用胰岛素可诱发或加重。

发作时血钾降低，尿钾正常。

[实验室检查] 1、FT3、FT4：由于不受血TBG影响，直接反映甲状腺功能状态。

其敏感性和特异性均高于TT4、TT3、。

2、血清总甲状腺素（TT4）是判定甲状腺功能最基本的筛选指标。

受TBG的影响，TBG 又受雌激素、病毒性肝炎的影响而升高，受雄激素、低蛋白血症、泼尼松的影响而下降。

血清总三碘甲状腺原氨酸（TT3），血清中T3与蛋白结合的量达99.5%以上，故TT3亦受TBG 的影响。

3、促甲状腺激素（TSH）测定甲状腺功能改变时，TSH的波动较T3、T4更迅速而显著，故血中TSH是反映下丘脑垂体-甲状腺轴功能的敏感指标，尤其对亚临床型甲亢和亚临床型甲减的诊断有重要意义。

约有96%以上的甲亢患者低于正常低值。

4、甲状腺摄131I率：正常值（盖革计数管测定）：3小时及24小时值分别为5%-25%和20%-45%，高峰在24小时出现。

甲亢者：3小时大于25%，24小时大于45%，且高峰前移。

[诊断和鉴别诊断] 1、功能诊断典型病例经详询病史，依靠临床表现即可诊断。

不典型病例，尤其是小儿、老年或伴有其他疾病的轻型甲亢（或亚临床型甲亢）病例易被误诊或漏诊。

[鉴别诊断]
（1）单纯性甲状腺：无甲亢症状，甲状腺摄131I率可增高，但高峰不前移。

T3抑制试验可被抑制。

T4正常或偏低，T3正常或偏高，TSH（STSH或uTSH）正常或偏高。

TRH兴奋试验正常。

血TSAb、TGAb和TPOAb阴性。

（2）嗜铬细胞瘤本病的高代谢症候群、心动过速、神经精神症状、眼睑挛缩、手抖、多汗多食消瘦和糖尿等均酷似GD，但嗜铬细胞瘤患者无甲状腺肿、甲状腺功能正常，而常有高血压（尤其是舒张压），血和尿儿茶酚胺及人谢物升高，肾上腺影像检查异常等。

（3）神经症：可有相似的神经、精神症候群，但无高代谢症候群、甲状腺肿及突眼。

甲状腺功能正常。

（4）其他以消瘦、低热为主要表现者，应与结核、恶性肿瘤相鉴别；腹泻者应与慢性结肠炎相鉴别；心律失常应与风湿性心脏病、冠心病相鉴别；突眼应与眶内肿瘤、慢性肺心病等相鉴别。

[治疗]：一般治疗适当休息。

注意补充足够热量和营养，包括糖、蛋白质和B族维生素等。

精神紧张、不安或失眠较重者，可给予苯二氮类镇静药。

甲状腺功能亢进症的治疗：
一、抗甲状腺药物治疗其优点是：（1）疗效较肯定；（2）一般不引致永久性甲减；（3）方便、经济、使用较安全。

其缺点是：（1）疗程长，一般需1-2年，有时长达数年；（2）停药后复发率较高，并存在继发性失效可能；（3）少数病例可发生严重肝损害或粒细胞缺乏症等。

常用的抗甲状腺药物分为硫脲类和咪唑类两类。

硫脲类有甲硫氧嘧啶及丙硫氧嘧啶；咪唑类有甲甲巯咪唑和卡比马唑。

其作用机制相同，都可抑制TH合成，如抑制甲状腺过氧化物酶活性，抑制碘化物形成活性碘，影响酪氨酸残基碘化，抑制单碘酪氨酸碘化为双碘酪氨酸及碘化酪氨酸偶联形成各种碘甲状腺原氨酸。

近年发现此组药物可抑制免疫球蛋白生成，抑制淋巴因子和氧自由基的释放，使甲状腺中淋巴细胞减少，血TSAb下降。

其中PTU还在外周组织抑制5-脱碘酶而阻抑T4转换成T3，故首选用于严重病例或甲状腺危象。

1、适应证（1）病情轻、甲状腺呈轻至中度肿大者；（2）年龄在20岁以下，或孕妇、年迈体弱或合并严重心、肝、肾疾病等而不宜手术者；（3）术前准备；（4）甲状腺次全切除后复发而不宜用131I治疗者；（5）作为放射性131I治疗前后的辅助治疗。

2、量与疗程长程治疗分初治期、减量期及维持期，按病情轻重决定剂量。

初治期；MTU 或PTU300-450mg/d，或MM，或CMZ30-40mg/d，分2-3次口服。

至症状缓解或血TH恢复正常时即可减量。

减量期：约每2-4周减量一次，MTU或PTU每次减50-100mm，MM或CMZ每次减5-10mg，待症状完全消除，体征明显好转后再减至最小维持量。

维持期：MTU 或PTU50-100mg/d，MM或CMZ5-10mg/d，如此维持1.5-2年。

必要时还可在停药前将维持量减半。

疗程中除非有较严重反应，一般不宜中断，并定期随访疗效。

治疗中如症状缓解而甲状腺肿或突眼反而恶化时，抗甲状腺药可酌情减量，并可用左甲状腺（L-T4）25-50ug/d 或干甲状腺20-60mg/d，长程（大于1年半）治疗对轻、中度患者的治愈率约为60%；短程（小于6个月）治疗的治愈率约为40%。

其余在停药后1年内复发。

3、副作用主要有粒细胞减少（MTU多见，MM次之，PTU最少），严重时可致粒细胞缺乏症。

前者多发生在用药后2-3个月内，也可见于任何时期。

如外周血白细胞低于3×109/L 或中性粒细胞低于 1.5×109/L ，应考虑停药，并应严密观察病情变化。

试用促进白细胞增生药如维生素B
4、鲨肝醇、利血生、脱氧核糖酸等，必要时给予泼尼松30mg/d口服。

如仍无效或病情严重，外周血粒细胞呈进行性下降时，可试用粒系集落刺激因子治疗。

此外，药疹较常见，可用抗组胺药控制，不必停药。

如皮疹加重，应立即停药，以免发生剥脱性皮炎。

如发生中毒性肝炎、肝坏死、精神病、胆汁淤滞综合征、狼疮样综合征、味觉丧失等应立即停药。

4、停药问题复发系指甲亢完全缓解，停药半年后又有反复者，主要发生于停药后的第1年，3年后则明显减少。

用抗甲状腺药控制症状，恢复血TH和TSH水平的所需时间一般约1-2个月，但GD的治愈更有赖于恢复下丘脑-垂体-甲状腺轴和自身免疫系统的正常功能。

如患者经治疗后，临床症状全部消失，甲状腺肿变小，血管杂音消失，所需的药物维持量小（如PTU25-50mg/d），抗甲状腺自身抗体（主要是TSAb）转为阴性，血T3、T4、TSH长期稳定在正常范围内，T3抑制试验或TRH兴奋试验恢复正常等，均提示停药后复发的可能性较小。

对药物有严重的过敏反应或其他副作用或经长期药物治疗仍疗效不佳者，应考虑改用其他方法治疗。

复方碘口服溶液仅用于术前准备和甲状腺危象。

其作用为减少甲状腺充血，阻抑TH 释放，也抑制TH合成和外周T4向T3转换，但属暂时性。

于给药后2-3周内症状渐减轻，但继而又可使甲亢症状加重，并延长药物控制甲亢症状所需的时间。

二、放射性131I 治疗利用甲状腺高度摄取和浓集碘的能力及131I 释放出B射线对甲状腺的毁损效应（B射线在组织内的射程约2mm，电离辐射仅限于甲状腺局疗而不累赘及毗邻组织），破坏滤泡上皮而减少TH分泌。

另外，也抑制甲状腺内淋巴细胞的抗体生成，加强了治疗效果。

因而，放射性碘治疗具有简便、安全、疗效明显等优点。

适应证（1）中度甲亢、年龄在25岁以上者；（2）对抗甲状腺药有过敏等反应而不能继用，或长期治疗无效，或治疗后复发者；（3）合并心、肝、肾等疾病不宜手术，或术后复发，或不愿手术者；（4）某些高功能结节省；（5）非自身免疫性家族性毒性甲状腺肿者。

并发症（1）甲状腺功能减退。

国内报告第1年发生率为4.6%-5.4%，以后每年递增1%-2%，较国外低。

分暂时性和永久性甲减两种。

早期由于腺体破坏，后期由于自身免疫反应所致。

一旦发生均需用TH替代治疗。

（2）放射性甲状腺炎。

见于治后7-10日，个别可诱发危象。

故必须在131I治疗前先用抗甲状腺药治疗。

放射性碘治疗可引起甲状腺自身抗原的大量释放，应用糖皮质激素有助于抑制免疫反应。

（3）突眼的变化不一。

多数患者的突眼有改善；部分患者无明显变化；极少数患者的突眼恶化。

导致不同结果的原因未明。

三、手术治疗甲状腺次全切除术的治愈率可达70%以上，但可引起多种并发症，有的病
例于术后多年仍可复发或出现甲状腺功能减退症。

1、适应证（1）中、重度甲亢，长期服药无效，停药后复发，或不原长期服药者；（2）甲状
腺巨大，有压迫症状者；（3）胸骨后甲状腺肿伴甲亢者；（4）结节性甲状腺肿伴甲亢者。

2、禁忌证（1）较重或发展较快的浸润性突眼者；（2）合并较重心、肝、肾、肺疾病，不能
耐受手术者；（3）妊娠早期（第3个月前）及晚期（第6个月后）；（4）轻症可用药物治疗者。

3、术前准备术前必须用抗甲状腺药充分治疗至症状控制，心率小于80次/分，T3、T4正
常。

于术前7-10天开始加服复方碘口服溶液，每次3-5滴，每日3次，以减少术中出血。

4、并发症可发生创口出血、呼吸道梗阻、感染、甲状腺危象、喉上与喉返神经损伤，暂
时性或永久性甲状帝腺功能减退、甲状腺功能减退（约10%-15%）及突眼症恶化等。

四、甲状腺危象的防治：抑制TH合成。

首选PTU，首次剂量600mg口服或经胃管注入（2）抑制TH释放。

服PTU后1-2小时再加用复方碘口服液，首剂30-60滴，以后每6-8小时5-10滴。

或用碘化钠0.5-1.0g加入10%葡萄糖盐水中静滴12-24小时，继视病情逐渐减量，一般使用3-7日停药。

如患者对碘剂过敏，可改用碳酸锂0.5-1.5g/d，分3次口服，连服数日。

（3）抑制组织T4转换为T3和（或）抑制T3与细胞受体结合。

PTU、碘剂、B受体阻滞剂和糖皮质激素均可抑制组织T4转换为T3。

（4）降低血TH浓度。

在上述常规治疗效果不满意时，可选用血液透析，腹膜透析或血浆置换等措施迅速降低血TH浓度（5）支持治疗。

（6）对症治疗。

五、浸润性突眼的防治：（1）保护眼睛。

（2）早期选用免疫抑制剂及非特异性抗炎药物。

（3）对严重突眼、暴露性角膜溃疡或压迫视神经病变者，可行手术或球后放射治疗，以减轻眶内或球后浸润（4）用抗甲状腺药控制高代谢症候群。

（5）L-T4，每日50-100ug或干甲状腺，每日60-120mg，与抗甲状腺药合用，以调整下丘脑-垂体甲状腺轴的调节功能。

（6）生长抑素类似物奥曲肽（octreotide），据报道有抑制眼球后组织增生作用。