多拉菌素的研究进展及应用_高玉红

多拉菌素的研究进展及应用

摘要：多拉菌素是新一代大环内酯类抗寄生虫药，具有安全、广谱、高效、长效和奶中残留低等特点，

文章从多拉菌素的药物制剂、药代动力学、药物残留检测、毒理学及其对机体免疫力的影响以及在临床兽医中的应用等几个方面进行了阐述，为临床合理用药提供可靠的指导。

关键词：多拉菌素；寄生虫；药代动力学中图分类号：S859.7

文献标识码：A

收稿日期：2007-12-14

基金项目：“十一五”黑龙江省重大专项科技攻关计划（GA06B2

02-3

）；哈尔滨市科技创新人才研究专项资金项目（2006RFQXN016）作者简介：高玉红（1975-），女，黑龙江人，博士研究生，研究方向为动物寄生虫学及动物寄生虫病学。

*通讯作者：教授，博士生导师，E-mail:songmx@

多拉菌素（Doramectin ）为20世纪90年代研制开发的新一代大环内酯类抗寄生虫药，是以环已烷羧酸（Cyclohexanecarboxylicacid ）为前体，通过基因重组的阿维链霉菌（Streptomycete avermitilis ）新菌株发酵而成的一种阿维菌素类抗生素，它与伊维菌素的驱虫机制相同，都是通过加强γ-氨基丁酸（GABA

）的作用来实现，GABA 是一种抑制性神经递质，在大脑GABA 主要抑制突触后神经传导，GABA 释放量增加，使突触后细胞的正常休止电位提高，神经难以将刺激传递给肌肉，使肌肉不能收缩，导致寄生虫麻痹而被驱除。被认为是目前阿维菌素族中最优秀的抗寄生虫药物之一，为内外兼杀剂，对线虫、节肢动物均有良好的驱杀效果。最早发现它驱杀寄生虫的能力是在驱鼠继代的蛇形毛圆线虫和杀兔痒螨的动物模型中，与其他市售的伊维菌素类产品比较,其抗寄生虫范围更广泛、效果更好，而且预防寄生虫再感染的有效时间更长，是目前具有开发潜力的兽用抗寄生虫药物之一[1]。

1药物制剂研究

多拉菌素作为目前的一种优良的抗寄生虫药

物，其制剂的研究也取得了一定进展，但由于其本身的水溶性差，生产注射剂时常常加有助溶剂等刺激性较强的有机溶剂，因此临床应用时有一定刺激性，但Goudie 等报道以芝麻油和乙基油酸脂作为多拉菌素的溶剂，不仅能够使药物在血浆与组织中达到较高浓度和维持较长时间，而且对局部组织刺激反应很小[2]。另外一种供注射用的含水胶体的多拉菌素溶液，其溶剂中含有8%（W /V ）的吐温80、20.7%（W /V ）的丙二醇和3.1%（V /V ）的苯甲醇。也有供外用的多拉菌素透皮剂（0.5%Doramectin Solution ），此剂型具有操作简单、使用方便等特点[3]。

2药代动力学研究

Lanusse 等研究了多拉菌素以200μg ·kg -1BW 的剂量牛皮下注射后的药动学参数，达峰时间（T m ax ）为（0.32±0.00

）d ；最大血药浓度（C m ax ）为39.4%±3.40%；血浆消除半衰期（t1/2β）为（14.5±1.20）d ；总体清除率（CLB/F ）为（938±62.5）mL ·kg -1·d -1，同时与伊维菌素和莫西菌素对比结果表明，多拉菌素达峰时间需6d ，而莫西菌素只需7h ，因此多拉菌素的驱虫作用明显慢于莫西菌素，但多拉菌素在体内的消除时间比伊维菌素快3倍，比莫西菌素快2倍多[4]。Toutain 等根据多拉菌素和伊维菌素在牛体内的药代动力学参数，却认为多拉菌素预防寄生虫感染更具有持久性[5]。Escudero 等研究了多拉菌素和莫西菌素在山羊体内的药动学规律,发现多拉菌素的T m ax 比莫西菌素长，但C m ax 和

高玉红1,2，郭照成3，刘方悦3，高玉阁4，宋铭忻1*

（1.东北农业大学动物医学学院，哈尔滨

150030；2.黑龙江畜牧兽医职业学院，黑龙江双城150111；

3.哈药集团生物疫苗有限公司，哈尔滨

150069；4.天津市圣世莱科技有限公司，天津

301609）

第40卷第4期东北农业大学学报40(4):141~144

2009年4月Journal of Northeast Agricultural University

Apr.2009

文章编号

1005－9369（2009）04－0141－04

ACU均低于莫西菌素[6]。同年，Carceles等研究了多拉菌素和莫西菌素在山羊奶中的药动学规律，皮下以200μg·mL-1剂量注射后，在21d后能在奶中检测到多拉菌素，而莫西菌素在40d后仍能检测到，并且通过检测发现奶中排泄的多拉菌素总量占注射剂量的2.9%，而莫西菌素为注射剂量的22.53%[7]。这一结果表明，多拉菌素在山羊奶中的残留大大低于莫西菌素。Gokbulut等报道，马口

服多拉菌素后，其C

m ax 和T

m ax

与口服莫西菌素均

无明显差别，口服多拉菌素的C

m ax 和T

m ax

分别为

21.3ng·mL-1和8h，但多拉菌素的血浆消除半衰期却长于莫西菌素[8]；Perez等比较马口服多拉菌素与伊维菌素的药动学参数，也得到了与Gokbulut等相似的研究结果[9]。Vesna等研究了多拉菌素在绵羊体内的药动学规律，其C

m ax

为22.8μg·mL-1、T m ax为3 d、t1/2β为3.4d，同时在奶中的药物浓度在5.5d达到峰值，为2.1μg·mL-1，据测定，有大约注射剂量的1.6%的多拉菌素从奶中排泄[10]。张继瑜等报道了多拉菌素通过肌肉和静脉注射在猪体内的药动学，结果显示肌肉注射时多拉菌素在猪体内具有吸收分布较迅速、体内分布容积大、消除缓慢和生物利用度相对较高（81.5%）的特点，并提示多拉菌素在猪体内作用的长效性主要由该化合物的自身特性所决定，而与给药途径和使用的溶剂关系不大[11]。其药动学参数分别为：t1/2β：（3.20±1.34）d，血浆药物浓度（AUC）：（223.51±65.20）μg·L-1·d-1，C m ax：（28.99±10.69）μg·L-1，促进剂Tp：（1.24±0.87）d。周绪正等报道，一般可以用药物的血浆药物动力学特性解释多拉菌素在猪体内阻止寄生虫感染的效果[12]。

3药物残留检测

Schenck等采用液相色谱法检测了牛奶中残留的多拉菌素，可检测到的最低浓度为1ng·mL-1[13]。Ali和Knold等采用同样的方法检测了猪和牛肝脏中残留的多拉菌素，结果表明，此法具有操作简单、灵敏度高、结果可靠等优点[14-15]。

4毒理学及其对机体免疫力的影响多拉菌素对畜禽的毒性较小，安全性较好，在一般剂量下，不会引起畜禽中毒。但个别品种犬对本品敏感，Yas等报道多拉菌素以200μg·kg-1体重肌肉注射牧羊犬，临床出现不安和失明等中毒症状[16]。

Umehara等对牛注射口蹄疫疫苗的同时注射多拉菌素，以观察多拉菌素与疫苗间的兼容性，结果表明在注射疫苗的同时注射多拉菌素，临床上没有观察到任何不良反应，也不会影响其抗体滴度[17]。Vercrusse等研究结果表明，多拉菌素以200μg·kg-1体重在13周内分别间隔一定时间使用3次，对犊牛胃肠道线虫的免疫可产生明显的抑制作用[18]。Anubama研究了多拉菌素对小鼠的非特异性免疫的影响，以治疗量和3倍治疗量给药，在给药14、21、28、35d后，白细胞和淋巴细胞的总数显著增加，但对免疫球蛋白和白蛋白等的总量无明显影响，这说明注射治疗量和3倍治疗量的多拉菌素能提高小鼠的非特异性免疫应答，即能对注射疫苗的动物的免疫应答起促进作用，但不受多拉菌素注射剂量的影响[19]。

5在兽医临床中的应用

多拉菌素因其抗寄生虫范围广泛（临床中共有三纲12目73属寄生虫对其敏感）、效果显著、给药途径易于掌握（肌肉注射）、生物利用度高、药物残效期长等优势已在兽医临床应用于牛、马、绵羊、山羊、猪、骆驼、犬等哺乳动物。

5.1对猪体内外寄生虫的疗效

目前我国规模化猪场主要的体内寄生虫有蛔虫、旋毛虫、结节虫、肺线虫、肾虫、鞭虫等，体外寄生虫有疥螨、血虱等。这些寄生虫侵染后会导致猪贫血、消瘦、生长发育受阻，饲料转化率降低，同时也增加对其他疾病的易感性，给养猪业造成严重的经济损失。Reina等报道了多拉菌素对猪寄生虫的驱杀效果，结果表明，对猪后圆线虫和蛔虫的驱杀作用为100%，对食道口线虫为96.3%[20]。

5.2对犬体内寄生虫的疗效

多拉菌素肌肉注射，对犬的寄生线虫和节肢动物螨类、蝇、虱、蜱等有显著疗效。用药14d 内能100％防止犊牛感染锥蝇。有报道表明，以0.5mg·kg-1剂量间隔7d三次用药，对蠕形螨的杀灭率达100％，以0.9mg·kg-1剂量间隔7d二次用药，对蠕形螨的杀灭率达100％，试验中未见中毒及过敏反应。

5.3对羊体内寄生虫的疗效

Dorchies等用注射多拉菌素来驱除绵羊的多种

·142·东北农业大学学报第40卷