手性记忆策略在a-氨基酸不对称烷基化反应中的研究进展

Ｋａ ｗａ ｂ ａ ｔ ａ 等［ 报 道在 口 Ｉ 一 氨 基酸 进行 分 子 内烷基
化 四面 体构 型 的 手 性 碳 原 子 形 成 Ｓ Ｐ 。 杂 化 的 平 面 构 型， 形 成的烯 醇手 性会 丢失 ， 即便是 采用 手性 酮类 化合 物 通过 亲 电试 剂 进 攻 烯 醇 也 会 得 到 消 旋 产 物 （ 图２ ） 。
用 了多种诱导控 制手 性 的方 法 ， 如通过 引入手 性辅基 、
使用 手性 相 转移 催 化剂 ［ 、 形成 刚 性环 等提 供手 性 环境 ， 再与 卤代烷反 应从 而得 到对 映体过 量的氨 基酸 ， 但这 些辅助基 团在 反应 后 要 经 历 水解 等 手 段处 理 ， 不 符合绿 色化学 的发 展 方 向 。因 此 ， 寻 找更 绿 色 和原 子 经 济性 的不对 称合 成 方 法 十分 重 要 。近 年 来 ， 随着 烯 醇 化学 的快 速发展 ， 人 们 发 现在 某 些 特 殊 的条 件下 不
化 反应 中的应 用 。
以用于制备 功能化 的蛋 白质 和 多肽 ， 同时 还可 以用 于 研 究酶及 酶抑制剂 等反应 机 理 。 众所 周 知 ， 手 性 氨 基酸 ａ位 的烷基 化 过 程要 经 历
Ｓ Ｐ 碳 原子 转 化 为 Ｓ Ｐ 碳原子 ， 从 而 导致 其 发 生 消旋
田
２ ０ １ ３ ． Ｖ ｏ Ｉ ． ３ ０ Ｎ ｏ ． １ 亿亏与硅物互程
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手 性记 忆 策 略在 一 氨 基酸 不 对 称 烷 基化 反应 中 的 研 究 进 展
刘 洋， 黄龙江 ， 滕 大 为
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图１ 含 ２个 手 性 中 心 的 口 － 氨 基 酸 进 行 不 对 称 烷 基 化 反 应
Ｆｉ ｇ ．１ Ａｓ ｙｍｍ ｅ ｔ ｒ ｉ ｃ ａ ｌ ｋｙ ｌ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｒ ｅ ａｃ ｔ ｉ ｏ ｎ ｏｆ ａ — ａ ｍｉ ｎｏ ａ ｃ ｉ ｄｓ
基 化反应 无影 响 。此结 论也 印证 了其它永 久的手 性原 子存在 对手性 记忆 无影 响 。
基 化过程 中仍然 可 以保 持其 手性 ， 化学 家们称 之为“ 手 性 记忆” ， 手 性记忆 是指 与羰 基相邻 的具 有手性 中心 的
ａ一
碳原 子在遇 碱 形 成 烯 醇 时具 有短 暂 的轴 手 性 ， 无论
２ 含 不 同 Ｎ原 子保 护 基 的手 性 一 氨基 酸 进 行
不对 称 烷 基 化 反 应
与羰 基相 连且 具有 手性 的 ａ 一 碳原 子 遇碱 时 Ｓ Ｐ 杂
Ｆｉ ｇ． ４ Ｃｈｉ ｒ ａ ｌ ａ’ ａ ｍｉ ｎｏ ａ ｃ ｉ ｄ ｓ ｃ ｏ ｎ ｔ ａｉ ｎｉ ｎ ｇ ｔ ｈｅ ｓ ａ ｍｅ ａ ｍｉ ｎｏ ｐｒ ｏ ｔ ｅ ｃ ｔ ｉ ｎ ｇ ｇ ｒ ｏｕ ｐ ｓ
。
Ｆ ｕ ｊ ｉ 等［ Ｊ 报道 氨 基 酸 ７与 碱 反应 可 生 成 烯 醇 中
间体 ８ （ 图３ ） 。化 合 物 ８ ａ具 有 Ｃ— Ｎ 轴 形 成 的 轴 手 性； 化合物 ８ ｂ是 由烯 醇平 面 和金 属 原 子 Ｍ 与 Ｎ 取 代 相互 协调形 成 的平 面 手 性 ； 化合物 ８ ｃ具 有 手 性 Ｎ 原 子 中 Ｌ 、 。大部 分 的 ａ 一 氨基 酸 在进 行不 对称 烷基 化反应 时， 主要 是形 成化 合 物 ８ ａ轴 手性 烯 醇 ， 为后 续 的手 性
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９ 、 １ ０ （ 图４ ） 进行 烷基 化后 将会 得 到消旋 的产物 。
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刘 洋 等 ： 手性 记 忆 策 略 在 ａ － 氨基酸 不对称烷基化反应中的￣
／ ２ ０ １ ３年 器 １ 期
、
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记 忆反应 奠定 基础 。
ａ ｍｉ ｎｏ ａ ｃ ｉ ｄ ｓ ｃ ｏ ｎｔ ａ ｉ ｎｉ ｎｇ Ｎ－ Ｂｏ ｃ
烯醇 的寿命 十分 短 暂 ， 不 能 为后 续 的烷 基化 反 应
提供 足够 的 时 间 ， 所 以选 择 合 适 的取 代 基 十 分 重 要 。
Ｆ ｕ ｊ ｉ 等ｎ 。 ］ 报 道选 择 合 适 的 Ｒ 、 Ｒ 。 、 Ｒ 。 、 Ｒ 可延 长烯 醇 中间体 的寿命 。
ｌ 含 多个 手 性 中心 的 一 氨基 酸 进行 不 对 称 烷
基 化反 应
Ｋ ａ ｗａ ｂ ａ ｔ ａ等 报道 了含 有 ２个 手性 碳 原 子 的非 对映 异构体 化合物 ｌ与化合物 ２的不 对称烷基 化反应
（ 图 １ ） 。
化， 为了得 到对 映体过 量 的烷基 化 ａ 一 氨基酸 ， 研究者 采
分 子 中是否 含有其 它 手 性 中 心 ， 在后 续 反 应 中重 新形 成中 Ｌ 、 手性 的现象 ］ 。手性 记忆 首次从 烯醇化 学 中提
收 稿 日期 ： ２ ０ １ ２ ～ｌ Ｏ —ｌ ８
作者简介 ： 刘洋 （ １ ９ ８ ７ －） ， 女， 山东济南人， 硕 士研 究 生 ， 研究 方向： 医药中间体， Ｅ — ｍａ ｉ ｌ ： ２ ４ ３ ５ １ ２ ０ ４ ７ ＠ｑ ｑ ． ｃ ｏ ｎ； ｒ 通讯作者 ： 滕 大为 ， 教
且不会 降低 化合 物 的对 映体 纯 度 （ 图５ ） 。为后 续 的 不
对 称烷 基化 反应 奠 定 了基 础 。
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图５ 含Ｂ ｏ ｃ 保 护基的手性 ａ 一 氨 基 酸 进 行分 子 内烷 基 化反 应
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图 ４ 含 相 同氨 基 保 护 基 的手 性 口 － 氨 基 酸
质 和多肽 的 性质 ］ ， 因此 ， 手 性 烷 基 化 ａ ～ 氨基 酸可
氨基 酸 的不对 称烷基 化领 域 发展 得更 为充 分 和完 善 。
对 于具有 光学 活性 的 ａ 一 氨 基 酸 的不 对称 烷基 化 反应 ， 已有许 多报 道 ［ １ 。 ’ ｎ ］ 。作 者 在 此 根据 反 应 类 型 的不 同 综 述 了近些 年 来手性 记忆 策略在 ａ 一 氨基酸不 对称烷基
出， 迄 今为 止 ， 烯 醇化 学也是 手性记忆应 用最为 广泛 的 领域口 ］ 。由于原 子经 济性高 、 方法简 单 ， 随着手性 记忆 策 略的提 出 ， 其 得到 了快速 的发展 ， 尤其是 由于氨基酸
是 非常易得 的手性原 料 ， 因此手 性 记忆 策 略在手 性 ａ 一
的一类 物质 ， 它们 不仅 是 合成 很 多活 性 天然 产 物 的重 要砌块 单元［ １ ｊ ， 同 时也 是 很 多 生物 活 性 物 质研 究 中 的 重要 成员 ， 尤其是 在蛋 白质组 学和 遗 传基 因工 程研 究 中。 由于 引入 了稳 定 的 手性 季 碳 原 子 ， 将 会显 著影 响 由其所形 成的蛋 白质 的构象 ， 从 而决 定 了 所形 成 蛋 白
Ｋａ ｗａ ｂ ａ ｔ ａ等［ １ 报 道 当 ａ 一 氨 基 酸 的取 代 基 Ｒ 一 Ｒ 时 ， 在最 终 的 烷 基 化 取 代 产 物 中将 会 得 到 消 旋 产
物 。因为此 时形 成 的烯 醇 ８ ａ将 不 再 具 有 轴手 性 。闪 此选 择合适 的 Ｎ 保 护 基 是 十 分 重 要 的［ 】 。化 合 物
关键词 ： ａ 一 氨基酸 ； 不 对 称烷 基 化 ； 手性 记 忆
中图分类号 ： Ｏ ６ ２ ９ ． ７ １ Ｑ ５ １ ７
文献 标 识 码 ： Ａ
文章 编 号 ： ｌ ６ ７ ２ —５ ４ ２ ５ （ ２ ０ １ ３ ） Ｏ １ ～０ Ｏ ２ Ｏ —Ｏ ４
非天然 的手性 ａ 一 烷基 化 ａ 一 氨基 酸是具 有重要用 途
图２ － ｆ羰基 相 连 的 手 性 口 － 碳 进 行 不 对 称 烷 基 化 反 应
Ｆｌ ｇ ． ２ Ａ ｓ ｙ ｍｍｅ ｔ ｒ ｉ ｃ ａ ｌ ｋｙ ｌ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｒ ｅ ａ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ ｏ ｆ ｃ ａ ｒ ｂ ｏ ｎ
ａ ； ３ － Ｂｒ ｏ ｍｏ － １ 一 ｐ ｒ ｏ ｐ ａ ｎ ｏｌ ， Ｋ ２ Ｃ０３， ＤＭ Ｆ ｂ； （ Ｂ ｏ ｃ ） ｚ ０， ｉ － Ｐｒ ２ ＮＥｔ
（ 青 岛科技 大学化 ＿ Ｔ － 学院 ， 山东 青岛 ２ ６ ６ ０ ４ ２ ）
摘 要 ： 烷基化的手性 ａ 一 氨 基 酸 在 天 然 产 物合 成 、 蛋 白质 及 遗 传 基 因工 程 研 究 中具 有 重 要 的 作 用 。介 绍 了采 用 手 性 记 忆 策 略 不 对称 合 成 烷基 化 的 ｄ 一 氨 基 酸 的研 究进 展 。
采 用任何其 它手性 辅 助 条件 ， 手 性 羰 基类 化 合 物 在烷
化合物 １ 与 化合物 ２在 Ｃ 有相 同的手性构 型 、 在 Ｃ 有 不 同的手 性构 型 ， 在相 同 的条 件下进行 烷基 化反 应可 得到非 对 映异构 体化合 物 ５ （ ９ ３ ｄ ． ｅ ． ） 和化 合物 ６ （ ８ ６ ｄ ． ｅ ． ） 。 由此 可 见 ， Ｃ 对 反应 产 物 的构 型 起 到 控制 作用 ， 如果 在 形 成 烯 醇 中 间体 ４时 ， Ｃ 。的手 性 丢 失， 那 么化合 物 １和化 合物 ２在 进行 烷基 化 时 可得 到 相 同构 型的产 物 。表明邻 位手性 碳原子对 ａ 一 氨基 酸烷
而氨基 酸 由于 Ｎ 原 子 上 的保 护 基 的 作 用会 保 持 动力
学手性 。
一
化 时 引入叔 丁氧 羰 基 （ Ｂ ｏ ｃ ） 保 护基 团十分 重 要 。在 氨
基 酸 中引入 Ｂ ｏ ｃ 不 仅 可 以起 到 对 氨基 的保 护 作用 ， 而 且 还能 保 持原 氨基 酸 的 手性 纯 度 大 于 ９ ９ 。化 合 物 １ １ 中引 入 Ｂ ｏ ｃ 保护 基 团可起 到对 氨基 的保 护作用 ， 而