抗癌新药奥沙利铂治疗晚期大肠癌

关键词：奥沙利铂；顺铂；大肠癌；ⅱ期临床试验

摘要目的：阐述奥沙利铂的药理学和临床研究概况。方法：综述了1993～1997年的有关奥沙利铂的研究进展。结果：奥沙利铂抗瘤谱与顺铂不同，与顺铂无交叉耐药性，单药或与氟脲嘧啶/甲酰四氢叶酸钙联合治疗晚期大肠癌有较好疗效，而毒副反应较顺铂轻。结论：奥沙利铂是一个有前途的药物，有必要开展进一步临床研究。

自顺铂(ddp)问世以来，各国研究者多年来试图制备ddp新的衍生物以减轻其严重肾毒性。1981年卡铂(cbp)进入临床，但其骨髓抑制作用限制了它的广泛应用。用1，2-二氨环己烷(dach)基团代替ddp的氨基，用其他带有阴离子残基的基团来取代氯原子，制备出一组dach 的衍生物，从中分离出其左旋反式化合物，即奥沙利铂(oxaliplatin,l-ohp)。

l-ohp是第三代铂类化合物，化学名为左旋反式二氨环己烷草酸铂，国际通用名为草酸铂。结构式见图1，分子式为c8h14n2o4pt，分子质量397.33。它为白色晶体粉末，微溶于水，难溶于甲醇，不溶于乙醇及丙酮。注射剂包装规格分别为50，100 mg/瓶。日本学者通过美国国立癌症研究所细胞株筛选，发现l-ohp对小鼠白血病l1210有效，法国的roger bellon公司与rhone-poulence公司共同完成了l-ohp的前期研究和ⅰ期临床试验，现由瑞士德彪药物公司和法国赛诺菲公司继续开发。

1 临床前研究

l-ohp的药理学特性与其他铂类药物相同，均以dna为靶作用的部位，铂原子与dna链形成交联，从而阻断其复制和转录。然而l-ohp与ddp的dna结合动力学特点有明显差别。ddp的dna结合动力学特点呈双向相，即快相结合需15 min，慢相结合需4～8 h，而l-ohp 则在15 min内完成全部dna结合。l-ohp与ddp在抑制rna合成方面的作用相同。

l-ohp在体外试验中对多种人、鼠肿瘤细胞系具有抗肿瘤活性，对人结肠癌、卵巢癌及黑色素瘤细胞系有抑制增生作用，对氟脲嘧啶(5-fu)耐药的ht29与caco2结肠癌细胞系有效。l-ohp与ddp之间无交叉耐药，对ddp已耐药的a2780卵巢癌细胞系、ht29结肠癌细胞系等均有效。在结肠癌细胞株ht29和caco2体外实验中，l-ohp与5-fu联合应用有协同作用，而ddp与5-fu无此作用。在铂克分子剂量相同的情况下，l-ohp对小鼠模型的效果至少与ddp 相同，此外对ddp耐药的肿瘤细胞有效，如l1210、lcd等〔1〕。用小鼠模型进行联合用药研究发现，l-ohp与环磷酰胺、5-fu、丝裂霉素、ddp和cbp有协同作用。美国国立癌症研究所抗癌药物筛选中心对ddp和l-ohp活性的研究发现，二者抗瘤谱不同，相互间无交叉耐药性，l-ohp可用于对ddp抗拒者或与ddp联合使用〔2，3〕。

在小鼠和兔身上进行了药代动力学研究。小鼠静注l-ohp后，血浆总铂的清除可分为快速分布期(t1/2＝2.3 min)与缓慢期(t1/2＝49 min)。注射24 h后，组织内总铂量分布以脾、肾、结肠为最高，脑组织中含量极少。兔静注单剂量l-ohp或ddp后，前者在给药60 min 后便可测到游离铂和超滤铂，而后者则要在90min后测出。l-ohp的肾廓清率、总廓清率、血浆蛋白结合率均大于ddp。

毒理学研究在犬实验中发现轻度的血液和消化道毒性，最大剂量下有轻度肾功能障碍，致死剂量下出现房颤(其他动物中未见心脏毒性)，以上毒性均显著低于ddp〔4〕。

2 临床研究

2.1 ⅰ期临床试验l-ohp的药代动力学与ddp相似，可用二室模型描述，分布相迅速，排除相很慢，半衰期为24 h。给药3周后仍可测出残余铂，终末排出相很长。在人体2 h内静注130 mg/m2时，总铂血浆峰值为5.1 μg/ml。静注结束时，50%的l-ohp已与红细胞结合，50%仍滞留在血浆内。血浆内l-ohp有75%与血浆蛋白结合。本品主要经尿排泄，给药后48 h内45%经尿排出，d 11经尿排出57%。粪排泄率很低，11 d后仅达5%〔5〕。

1984年在法国和日本进行ⅰ期临床试验，对多种给药方法进行评价，共125例患者参加。研究发现l-ohp血液学毒性发生率不高，且多为轻中度。与其他铂类化合物相同，l-ohp＞45

mg/m2时，大部分患者出现恶心呕吐，腹泻不常见。l-ohp剂量限制性毒性为剂量相关性、蓄积性、可逆的外周神经障碍，主要为感觉迟钝和/或肢端麻木，发生于咽部及口角的较少见，寒冷可诱发或加重症状，少数患者还可出现功能障碍。未见有肾毒性。全组无毒性死亡病例。ⅰ期临床研究中同时初步观察了l-ohp的抗肿瘤活性，其中1例结肠癌患者获部分缓解(pr)。ⅱ期临床的推荐剂量为130～135 mg/m2，短时静滴，每3周重复。

2.2 ⅱ、ⅲ期临床试验自1957年以来，5-fu一直是对晚期大肠癌最有效的药物，为此研制出多种5-fu的衍生物及增强剂，变换给药方式，选择不同的联合方案，这样虽对晚期大肠癌的疗效有一定提高，但仍有相当的距离。临床前研究表明，l-ohp对ddp耐药的结肠癌细胞株有效，小鼠模型中l-ohp与5-fu有协同作用，在ⅰ期试用中1例结肠癌患者获pr，为此l-ohp的ⅱ期临床重点观察l-ohp对晚期大肠癌的疗效。共139例组织学证实的晚期大肠癌入组，均为5-fu治疗后进展者，采用l-ohp130 mg/m2，2 h静滴，有效率达10%〔6〕。提示l-ohp与5-fu无交叉耐药性。

在ⅱ期临床多中心联合用药研究中，l-ohp与5-fu、甲酰四氢叶酸钙(fa)联合用药共治疗437例患者，其中大部分是化疗后进展者。结果表明，l-ohp与5-fu、fa联用有增效作用，缓解率31%～53%，其中3.5%～5.8%达完全缓解(cr)。其中86例患者化疗后行转移灶手术切除，52例有可能治愈。de gramont等〔7〕采用l-ohp 100 mg/m2，d 1静点，5-fu1.5～2 g/m2，24 h输注，加fa 500 mg/m2，每2周连用2 d，治疗46例5-fu+fa治疗后转移病灶进展或辅助治疗后6月内复发者，结果获得1例cr和20例pr，有效率达46%。值得注意的是在其中22例预先经5-fu+fa治后进展者中，10例获pr(45%)。中位无进展生存期7月，中位生存期17月。显示出l-ohp对晚期大肠癌的治疗作用及与5-fu/fa的协同作用。garufi等〔8〕采用l-ohp+5-fu/fa二线治疗已对5-fu/fa耐药的晚期大肠癌12例，三线治疗13例，可评价者24例，其中7例获pr(29.2%)，缓解期8.5月，中位生存12月。l-ohp的加入，可能使近1/3患者逆转了对5-fu/fa的耐药，l-ohp与5-fu间有协同作用和/或调节作用。levi等〔9〕从1993年7月～1994年5月在欧洲8个肿瘤中心治疗初治转移性大肠癌98例，每周期用l-ohp100 mg/m2和fa 1 200 mg/m2，5-fu剂量每周期增至2800～3 400 mg，并按照时间调整给药方案，64例(65.3%)有效，其中cr4例。12例(12%)术后发现肿块消失，86%已存活1年以上。giacchetti等〔10〕用上述3种药物按时间调整给药治疗253例不能切除的转移性大肠癌，其中115例预先接受过化疗，63例(其中20例为二线化疗，36例获pr，7例获cr，有效率68%)化疗后行手术治疗，完全切除43例(68%)，部分切除4例(6%)，未能切除16例(25%)。术后7例未发现肿瘤，20例切缘无肿瘤，预计中位生存超过37个月。这一高手术率(63/253，25%)和切除率(43/253，16%)进一步证实该方案对转移性大肠癌有效，中位生存期的延长则显示出有效化疗后完全切除的价值。

bertheault c等〔11〕于1994年治疗50例晚期大肠癌，其中37例既往用过5-fu+fa，13例初治。结果2例获cr，21例pr，缓解率达46.0%。

3 不良反应

3.1 神经系统毒性可逆的外周感觉神经病变为剂量限制性毒性，主要表现为感觉异常和/或肢端麻木，在单药或联合用药中发生率为82%，50%为暂时性，19%为持续性，12%引起功能障碍。毒性反应症状通常与用药剂量相关。用药量达135 mg/m2时发生率为54%，150～175mg/m2为80%，200 mg/m2时为100%。随着疗程增加，症状也会加重。与神经毒性有关的其他症状，如咽喉部感觉异常或痉挛也有发生，但能自行消退。寒冷可诱发或加重神经毒性〔12〕。