抗血小板药物作用机制及相关问题_李娟

专题笔谈•心血管疾病抗凝抗栓

抗血小板药物作用机制及相关问题

李 娟1,2,李春坚1

DOI:10.7504/nk2014120206 中图分类号:R541.4 文献标志码:A

摘要:抗血小板治疗是冠心病、缺血性脑卒中等血栓栓塞性疾病最重要的治疗措施之一。近十余年,随着抗栓领域基础研发及临床研究的逐步深入,出现了诸多新的抗血小板药物。文章综述了各种抗血小板药物的作用机制及临床应用中的相关问题,为实施规范化、个体化抗血小板治疗提供参考。关键词:抗血小板药物;作用机制;个体化治疗

Mechanisms and associated issues of the anti-platelet agents. LI Juan *, LI Chun-jian. *Department of cardiology, The First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University, Nanjing 210029, China Corresponding author:LI Chun-jian, E-mail:lijay@@

Abstract: Anti-platelet therapy is one of the most important treatments for thrombotic and embolic diseases such as coronary artery disease and ischemic stroke, etc. Accompanied by the advances of the basic research and clinical studies in the field of anti-thrombotic treatment, many new anti-platelet agents emerged in the recent 10 years. This review summarizes the mechanisms and associated clinical issues of each anti-platelet agent in order to provide references for the standard or individualized anti-platelet treatments.Keywords: anti-platelet agent; mechanism; individualized treatment

斑块破裂和血栓形成是导致冠状动脉粥样硬化病变急剧进展及发生心脏事件的基本病理改变,抗栓尤其是抗血小板治疗是急性冠脉综合征最重要的干预措施。血小板无细胞核、是产生于骨髓巨核细胞胞浆的碎片。其在循环中的最大生存周期约10 d。在正常情况下,血小板在血液循环中处于非激活状态,而当血管内皮损伤或是动脉粥样硬化斑块破裂、内皮下的基质暴露、出现活化因子时,血小板即可被激活并在生理止血过程中起重要作用。

1 血小板激活的重要环节

1.1 黏附 血小板与非血小板表面的黏着称为血小板黏附。当血管内皮细胞受损时,血小板即可黏附于内皮下组织。血小板的黏附需要血小板膜上的糖蛋白 (GP)、内皮下成分 (主要是胶原纤维)和血浆血管性血友病因子 (vWF)的参与。血小板膜GPIb 是参与黏附的主要糖蛋白。血管受损后,内皮下胶原暴露,vWF 首先与胶原纤维结合,引起vWF 变构,然后血小板膜上的GPIb 与变构的vWF 结合,从而使血小板黏附于胶原纤维上。

1.2 聚集 血小板与血小板之间的相互黏着,称为血小板聚集。这一过程需要纤维蛋白原、Ca 2+和血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa 的参与。在致聚剂的作用下,血小板被激活,GPⅡb/Ⅲa 分子上的纤维蛋白原受体暴露,在Ca 2+的作用下纤维蛋白原可与之结合,从而充当桥梁作用、连接相邻的血小板、使血小板聚集。目前已知多种生理和病理性致聚剂,前者主要有二磷酸腺苷(ADP)、肾上腺素、五羟色胺(5-HT)、组胺、胶原、凝血酶、血栓素A 2(TXA 2)等;后者主要有细菌、病菌、免疫复合物、药物等。已知在血小板膜上存在各种致聚剂的相应受体,致聚剂与之结合后,

作者单位:1.南京医科大学第一附属医院(江苏省人民医院)心脏科,南京 210029;2.东南大学附属南京市第二医院ICU,南京 210003

通信作者:李春坚,电子信箱:lijay@

李春坚,教授、主任医师、博士生导师。南京医科大学第一附属医院冠心病中心副主任。兼任中国医师协会心血管内科分会抗栓治疗委员会委员;德国Heidelberg 大学和加拿大McMaster 大学访问学者;江苏省六大高峰人才,江苏省333

高层次人才。

通常引起血小板内第二信使的变化,通过一系列胞内信息传递过程导致血小板聚集。总之,凡能降低血小板内环腺苷酸(cAMP)浓度、提高游离Ca2+浓度的因素,均可促进血小板聚集;反之则可抑制血小板聚集。

1.3 释放 血小板激活后将储存在致密体、α-颗粒或溶酶体内的物质排出的现象,称为血小板释放或血小板分泌。从致密体释放的物质主要有ADP、ATP、5-HT、Ca2+;从α-颗粒释放的物质主要有β-血小板球蛋白、血小板因子4 (PF4)、vWF、纤维蛋白原、血小板因子V(PF5)、凝血酶敏感蛋白、血小板源性生长因子等。被释放的物质除来自于血小板颗粒外,还包括血小板临时合成的物质,如TXA2。血小板释放的物质可进一步促进血小板的活化、聚集,加速止血过程。

1.4 收缩 血小板具有收缩能力。血小板的收缩与血小板的收缩蛋白有关。在血小板中存在着类似肌肉的收缩蛋白系统,包括肌动蛋白、肌球蛋白、微管和各种相关蛋白。血小板活化后,胞质内Ca2+浓度增高可引起血小板的收缩反应。当血凝块中的血小板发生收缩时,可使血块回缩。若血小板数量减少或功能减退,可使血块回缩不良。

1.5 吸附 血小板表面可吸附血浆中多种凝血因子。当血管内皮破损时,血小板便粘附和聚集于破损的局部,通过上述吸附作用使局部凝血因子浓度升高,这有利于血液凝固和生理止血。

2 抗血小板药物的作用机制及相关问题

抗血小板药物就是针对血小板激活的各个环节和相关靶点研发而成的,故在机制上可作用于血小板激活、黏附、聚集的各个阶段,现就各种抗血小板药物作用机制及相关问题进行介绍。

2.1 环氧化酶(COX)抑制剂 阿司匹林可促进COX-1活性部位第529位丝氨酸乙酰化,不可逆抑制COX-1的活性。COX-1在前列腺素类生物合成的初始步骤中起着关键作用,它可催化花生四烯酸转化为前列腺素H2(PGH2),而PGH2是TXA2的直接前体。阿司匹林抑制COX-1的结果是导致TXA2生成减少,而TXA2是强烈的血小板致聚物,TXA2生成减少终影响到血小板的聚集和释放反应。

目前,阿司匹林是动脉粥样硬化性疾病最基础的抗血小板药物。但阿司匹林在应用过程中亦存在如下主要问题:(1)胃肠道损伤;(2)阿司匹林哮喘;(3)阿司匹林抵抗等。2.1.1 胃肠道损害 阿司匹林所引起的胃肠道损害包括溃疡、出血甚至穿孔等。关于阿司匹林对胃肠黏膜损伤的机制尚不完全清楚。目前认为阿司匹林可能主要影响了胃肠道黏膜的防御功能。(1)抑制胃肠道COX-1:胃肠黏膜COX-1可催化花生四烯酸形成前列腺素(PG),而PG特别是PGE2具有扩张血管、增加胃肠黏膜血流、促进黏液和碳酸氢盐分泌的作用。阿司匹林可抑制胃肠道COX-1,干扰PG合成,进而减弱PG对胃肠黏膜的保护作用。(2)阿司匹林可穿透胃肠黏膜上皮细胞膜,破坏黏膜屏障,对胃肠黏膜产生直接损伤。(3)阿司匹林可抑制血小板聚集,削弱机体的止血机制,诱发出血。

阿司匹林的抗栓作用在较宽的剂量范围内(30~1300 mg/d)没有剂效关系,这是因为血小板无核,每个血小板COX-1含量趋于恒定,低剂量阿司匹林对血小板COX-1的抑制已经饱和。相反,阿司匹林的消化道不良反应存在剂效关系,这是因为上消化道黏膜为有核细胞,阿司匹林对有核细胞COX-1的抑制程度与用药剂量和给药间期相关。研究显示,服用75 mg/d阿司匹林与150 mg/d相比胃肠道出血可减少30%,与300 mg/d比可减少40%。OASIS-7研究显示:服用阿司匹林300~325 mg/d较75~100mg/d并没有减少急性冠脉综合征(ACS)患者的血栓性事件,反而增加了出血事件[1]。PLATO研究发现:当阿司匹林与替格瑞洛联合使用时,较大剂量(300 mg/d)的阿司匹林还可能“掩盖”了替格瑞洛的临床疗效[2]。故目前在冠心病二级预防中推荐使用小剂量(75~100 mg/d)阿司匹林。对于既往有消化道溃疡或胃肠道出血病史的患者,加用胃黏膜保护剂、H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂有助于减少胃肠道出血并发症。

2.1.2 阿司匹林哮喘 患者在服用阿司匹林后数分钟或数小时内发生哮喘,被称为阿司匹林哮喘。阿司匹林哮喘的发生率2%~3%,其机制较为复杂。既往认为这是因患者对阿司匹林过敏所致,但在阿司匹林哮喘时患者血清IgE并不升高,抗原皮试阴性,因此过敏机制已被否定。目前比较公认的观点是:(1)阿司匹林通过抑制气道环氧酶,使前列腺素E合成减少,导致前列腺素E扩张支气管的作用减弱;(2)合成前列腺素E的原料花生四烯酸在脂氧合酶的作用下生成过多的白细胞三烯D4、C4、E4、F4,而白细胞三烯(尤其是D4)具有很强的支气管收缩效应,从而引发哮喘。阿司匹林哮喘往往发作剧烈,少数