细胞周期与肿瘤(医学相关)

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• p53：一种抑癌基因，DNA的损伤可以通 过p53激活p21的表达，使细胞不能进入S 期。细胞周期阻滞于G1期，以修复损伤 的DNA，如不能修复则启动凋亡程序。 p53的突变使这种刹车机制失灵，细胞突 变率增加，极易发生癌变。
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尽管流行病学和实验肿瘤学证明了许多化学的、 物理的生物的、遗传的因素可以导致许多不同的 肿瘤； 尽管临床上可以看到肿瘤发生在机体的许多部位 、许多组织和器官； 尽管用分子生物学的手段发现越来越多的癌基因 、抑癌基因和相应的许多肿瘤发生、发展密切相 关的基因； 尽管不同角度的研究和观察到肿瘤许多不同的病 理学和生物学特征……
肿瘤与细胞周期调控
Tumor and Cell Cycle Regulation
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一、肿瘤
癌症（cancer),希腊语有意指有爪样突起、横行侵 犯的螃蟹；肿瘤(tumor),在希腊语中有意为坟墓， 拉丁语为肿胀。
动物体内细胞分裂
调节失控而无限增
殖的细胞称为肿瘤
细胞(tumor cell)
。具有转移能力的
许多原组 织细胞的结构和功能
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◆染色体非整倍性
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◆细胞间相互作用改变（识别改变； 表达水解酶类；产生新的表面抗原）
◆蛋白表达谱系或蛋白活性改变（胚 胎细胞蛋白、端粒酶活性升高）
◆ mRNA转录谱系的改变（少数基因 表达不同；突变位点不同，表型多 变）
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肿瘤称为恶性肿瘤
（malignancy）。 上皮组织的恶性肿
瘤称癌。
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癌症、病毒性疾病、老年性疾病、 心血管疾病
医学的失败？挑战？
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1、基本生物学特征
◆细胞生长与分裂失去控制，具有无限增殖能力，成为 “永生”细胞。
◆具有扩散性 ·癌细胞的细胞间粘着性下降，具有侵润性和扩散性， 这是癌细胞的基本特征。 ·在分化程度上癌细胞低于良性肿瘤细胞，且失去了
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不同的细胞周期蛋白-Cdk复合 物触发不同的细胞周期步骤
• M-Cdk在G2期末触发细胞进入M期， • S-Cdk触发细胞进入S期。
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S期的起始
• 细胞融合试验：S期细胞可以使G1期细胞合成 DNA，但不能使G2期细胞再合成DNA。
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3、肿瘤是一类细胞周期病
4、癌症能治疗吗？
●传统思路是手术、放疗、化疗、药物 ●癌症治疗新方案
◆免疫治疗(Immunotherapy) ◆基因治疗(Gene therapy) ◆抑制癌症促进蛋白的活性 ◆抑止肿瘤血管的形成
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二、细胞周期的调控
1、细胞周期
The cell cycle has 4 periods, G1, S, G2, and M. Quiescent cells, Go, can move into or out of G1 phase.
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5、细胞周期控制的核心——CDK调控机制
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细胞周期控制的关键是一些蛋白激酶周期 性的活化
MPF是控制进入M期的细胞周期蛋 白-Cdk复合物
• 爪蟾的卵母细胞是好的检测系统 • M期促进因子（M-phase promoting
factor，MPF）的发现
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抑癌基因（tumor-suppressor genes）
• 两份拷贝都失活才表现 • Rb和p53都是抑癌基因
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Rb蛋白
• Rb蛋白(retinoblastoma protein,视网 膜母细胞瘤蛋白）：可以结合基因调节 蛋白E2F，从而抑制细胞增殖所需的基因 的转录。一些细胞外信号，如某些些生 长因子，可以使G1 Cdk复合物活化，使 Rb蛋白磷酸化，改变其构型，将所结合 的基因调节蛋白释放，从而激活那些为 细胞增殖所需的基因。
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2、细胞周期的运转需要控制， 保证有序的事件依次完成。
• 细胞长到一定大小——DNA复制——DNA 复制完成——有丝分裂——有丝分裂完 成——胞质分裂
• 细胞周期控制系统：可以用自动洗衣机 的控制类比
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3、细胞周期调控系统的主要作用
◆在适当时候激活细胞周期各个时相的相关 酶 和蛋白,然后自身失活(正调控)
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2、肿瘤是多因素多步骤多基因发 生突变的进化性疾病
癌细胞不遵守细胞增殖和存活的社会性 控制
癌是基因突变的结果。 影响细胞增殖的两大类的基因：增殖基因 ，抑制增殖的基因
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癌基因（oncogene）
• 增殖基因发生的突变如果使这个基因产生 的蛋白过量表达或活性增高，将会引起细 胞过量地增殖。这样的突变的基因被称为 癌基因（oncogene），其正常的版本叫做 原癌基因（proto-oncogene）。
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细胞周期蛋白依赖的蛋白激酶的活性通过 细胞周期蛋白的积累和破坏来进行调节
• MPF是含有两个亚基的蛋白复合物，细胞周期蛋白
（Cyclins）是它的调节亚基，细胞周期蛋白依赖 性蛋白激酶（Cyclin Dependent Kinases ， CDKs)是催化亚基。
• 细胞周期蛋白浓度的变化：合成速度恒定，稳定积 累，由于泛素依赖的蛋白降解而迅速破坏
◆确保每一时相事件的全部完成(负调控)
◆对外界环境因子起反应(如多细胞生物对 增殖信号的反应)
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4、细胞周期中的一些关键的控制 点——CHECKPOINT（关卡，检 验点）
• G1检验点：检测细 胞的内外环境是否 适合进入S期；同 时有检测DNA是否 损伤的功能
• G2检验点：主要检 测DNA复制是否完 全
• 细胞周期蛋白有许多种，每种调节不同的Cdk的活 性。
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酵母是对细胞周期进行遗传分 析的好材料
• cdc（cell division cycle)基因 • cdc2/cdc28编码p34，即蛋白激酶
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Cdks的活性进受磷酸化和去磷 酸化所调节
• Cdk活性的突然上升是正反馈的结果