肿瘤多药耐药研究进展

1.多药耐药性相关蛋白 （Multidrug resistance related Protein, MRP）
（一）P-gP与MDR
1970年Biedle和Riehm用P388白血病细胞等与更生 霉素（Actinomycin ACD）接触培养，观察到肿 瘤细胞不但对ACD耐药，而且对结构不相似的药 物，如柔红霉素（DNR）和长春花碱（VLB）也 产生耐药，从而首先发现了MDR现象。 1976年Ling等首先用中国仓鼠卵巢细胞(CHO)使 其对秋水仙碱耐药,观察到具有MDR表型的CHO 细胞内药物积累均要发生障碍，并且细胞膜上有 一种相对分子质量170KD的糖蛋白过渡表达 。
第一节 多药耐药的产生和生物学特征
（分子机制）
肿瘤多药抗药性的产生原因十分复杂，与细胞 膜有关的主要因素有P-糖蛋白（P-gP），多药抗 药性相关蛋白（MRP），肺多药抗药性相关蛋 白（LRP）等；与细胞质、细胞核有关的主要因 素 有 拓 朴 异 构 酶 Ⅱ （ TopoⅡ ） 、 蛋 白 激 酶 C （PKC）、谷胱甘肽氧化还原系统（谷胱甘三 肽GSH、谷胱甘肽S转移酶GST、谷胱甘肽过氧 化物酶GSHPX）、金属硫蛋白等，但最重要、 最常用的是P-gP介导的多药抗药性，也称典型 MDR。见表1：
前 言（二）
一药物又可有多种耐药机制。如烷化剂和顺铂通过 与DNA形成交叉联结破坏DNA双链，导致细胞损伤。 而对这些药物耐药的细胞可存在多种耐药机制：如 肿瘤细胞摄取药物的能力降低；药物活化减低；药 物与DNA形成的加合物的去除增加及DNA修复增加； 与巯基化合物（谷胱甘肽）结合输出细胞外等等。 再如对天然和半合成化合物如VP16或ADM耐药的机 制主要是促进药物从细胞内外流或拓扑异构酶活性 降低等等。多药耐药性（multidrug resistance MDR) 是 指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物产生抗药性的同时， 对
表1 介导MDR产生的主要原因
与细胞膜有关的素 P-gP（P170） MRP1(P190)
C-Moat（MRP2,p190） LRP（P110）
与细胞质/核有关的因素
PKC TopoⅡ GSH， GST
MT IAP、BCl-2、P53等
第一节 多药耐药的产生和生物学特征
（分子机制）
一、细胞膜蛋白质与MDR
表2 MDR基因家族成员谱
种属
人 鼠 仓鼠
Ⅰ MDR1 MDR3 PgP1
类型 Ⅱ 无
MDR1 PgP2
Ⅲ MDR2 MDR2 PgP3
（一）P-gP与MDR
2. PgP的结构特点与生理功能 (1) PgP结构特点
（一）P-gP与MDR
2. PgP的结构特点与生理功能 (1) PgP结构特点 (2) P-gP生理功能
Ling认为，P-gP引起MDR的论据有：
① P-gP过度表达与MDR相关。抗药细胞常过度表达 P-gP，而对应的药物敏感株和逆转的细胞株都无 P-gP表达，P-gP表达水平与耐药程度有关。
② 许多不同的MDR细胞系都有不同程度表达P-gP 的MDR基因扩增。
③ 将具有MDR的仓鼠基因组cDNA转移给药敏的小鼠 细胞，可使其获得MDR的表型。用种属特异性的 P-gP。 抗体检测发现，赋予了MDR表型的小鼠细胞表达的 是仓鼠P-gP，内源性P-gP无过表达。因此， P-gPcDNA转染实验也表明MDR表型是P-gP过度 表达的结果。
前 言（三）
结构和作用机制不同的抗肿瘤药物产生交叉耐药性。 典 型 的 MDR 指 针 对 天 然 来 源 的 抗 癌 药 物 如 阿 霉 素 （ADM）、柔红霉素（DNR）、长春新碱（VCR）、长 春 花 碱 （ VLB ） 、 秋 水 仙 碱 （ CLC ） 、 紫 杉 醇 （Paclitaxel）、依托泊甙（VP16）、替尼泊甙（VM-26） 等产生的交叉抗药性。MDR是肿瘤化疗失败的主要 原因，也是肿瘤化疗急待解决的问题。MDR形成机 制十分复杂，肿瘤细胞可通过不同途径导致MDR产 生。单个MDR细胞可同时存在多种抗药性的机制。 一种或多种机制联合作用均可导致MDR产生。
肿瘤多药耐药研究进展
前 言（一）
肿瘤细胞对抗癌药物产生耐药性是肿瘤化疗失败的 主要原因。肿瘤细胞的耐药可分为内在性和获得性 耐药。内在性耐药是指肿瘤细胞固有的对化疗不敏 感（如结肠癌和非小细胞肺癌）；获得性耐药是指 肿瘤细胞初始对化疗药物敏感，但经过数个疗程的 进一步治疗后，疗效逐渐下降，最后至肿瘤复发。 产生耐药性的因素很多：如细胞的增殖状态、实体 瘤的环境如局部血管通路及药物透过组织的能力受 限、遗传及药理学因素、肿瘤的异质性等等。耐药 性的机制十分复杂，不同药物耐药机制不同，而同
（一）P-gP与MDR （二）与MDR相关的其他膜蛋白
二、细胞质、细胞核蛋白质与MDR
（一）PKC与MDR （二）拓扑异构酶Ⅱ（topoisomeraseⅡ，TopoⅡ）与MDR （三）金属硫蛋白、谷胱甘肽、谷胱甘肽-S-转移酶与MDR （四）DNA修复与MDR
一、细胞膜蛋白质与MDR
在 MDR 细 胞 膜 上 最 常 见 的 变 化 是 P- 糖 蛋 白 (Permeabilily glycoprotein，P-gP)的过度表 达，此外尚有其他膜蛋白变化的报道 （一）P-gP与MDR （二）与MDR相关的其他膜蛋白
④ P-gP作为保守的膜整合蛋白，具有ATP依赖的膜泵 结构特点，它的过度表达能解释MDR细胞中药物积 累下降。
பைடு நூலகம்
（一）P-gP与MDR
1. 表达P-gP的MDR基因家族 在哺乳动物中，MDR基因是一个小的基因家族， 在人类基因中，它含有2个基因MDR1和MDR2； 在 啮齿类由3个基因组成，MDR1、MDR2、 MDR3（见表2）。
3.PgP与MDR 当肿瘤细胞长期接触抗癌药物，MDR1基因被诱 导而扩增，并大量表达P-gP。与P-gP有关的MDR 一般称为典型MDR，易引起典型MDR的药物一 般是天然来源和疏水性药物如阿霉素（ADM）和 长春花生物碱（VLB），也包括一些合成药物如 米托蒽醌（MX）。
（二）与MDR相关的其他膜蛋白