抗炎促生长的中兽药饲料药物添加剂开发(20130722_青岛) V4

3.1.2 成本（原料中药材质量决定产品成本）
功能
（d）兽用中药材资源的主要研究内容
GAP
• 利用农作物领域的生物 技术来改良兽用中药资 源
优势品 种选育
成分
资源
研究
代谢
累积
种植
人用中药资源改良研究
的短板。
分子靶
品种 改良 改良
品种
向育种
3.1.3 效果与机理
• 饲用抗生素（AGPs）促生长的机制（抗菌促生长） – 抑制亚临床状态，发挥最大的生长潜能；
研发 层面
市场 层面 生产 层面
1.7 AGPs、NGPs，优势与趋势
AGPs
优势
Antimicrobial growth promoters 抗微生物生长促进剂 （如：饲用抗生素）
NGPs
趋势
Natural growth promoters 天然生长促进剂 如：中兽药药物饲 料添加剂
20世纪畜牧业生 产中最伟大的生 物应用技术
中兽药市场规模
2.1 我国兽药市场现状 养殖用药：化学药物主导
数据来源：中国动物保健品协会
2.1 我国兽药市场现状
猪鸡为主的养殖结构与工厂化养殖的迅速发展，决定了当前兽药以便 于饲用的药物（粉、散、预混剂）为主的市场格局
兽药剂型单一，技术含量不高 粉散剂占55.0％，预混剂占11.0％ 抗微生物药占主导地位 抗微生物药(包括抗菌促生长剂)占64％，而抗寄生虫药只占13 ％， 原料药与制剂药的比例低 国外一般为1：5～7，国内仅为1：2～3， 基本为食品动物用药，宠物用药几乎空白 国内宠物用药1%，且为外资主导；全球平均为41.7%
2006
2011
2012
1.4 饲用抗生素(AGPs)带来的危害
破坏了自然界均衡的微生态环境
诱导微生物变异，导致细菌耐药性增加 在食品中残留，威胁人类健康
1.5 饲用抗生素(AGPs) 使用现状
行业执法不力 非法添加现象普遍
• 使用禁用药物
• 使用未经批准生产的产品 （如：添加处方中未标明 • 地方保护 • 人情执法 • 司法权限制
3.1.3 效果与机理
动 物 机 体 的 炎 症 反 应 机 制
NF-KB
3.2 我国首个中兽药药物饲料添加剂开发示例
我国首个中兽药药物饲料添加剂
“美佑壮（Sangrovit）”开发示例
中国第一个天然药物饲料添加剂 没有休药期的替抗产品
（兽药添字（2012）180415250）
① 由曾建国教授团队与德国Hermann博士团队共同研发
抗炎促生长的中兽药药物饲料添加剂开发
曾建国
湖南农业大学 国家中药材生产（湖南）技术中心 国家植物功能成分利用工程技术研究中心
教授/博导 主任 副主任
提 纲
一、药物饲料添加剂：低剂量抗生素饲用添加
二、中兽药的现状及发展趋势
三、中兽药药物饲料添加剂开发：替代饲用抗生素
超级病菌来势汹汹， 后抗生素时代即将来临！
兽药字 过混饲给药的饲料药物添加剂（包括预混剂或散剂）（农 业部公告168号 附录二）
1.1 药物饲料添加剂及其分类
药物饲料添加剂
批准文号Fra Baidu bibliotek化药类
物质属性 天然药物类 (含中兽药类)
兽药添字
兽药字
（含抗生素类）
1.2 饲用抗生素(AGPs)的应用历程
数量
2006 1995 1981
• AGPs诞生 • 欧盟全面 禁止抗生 素作为食 品动物促 长剂使用
中兽药产 业已陷入 重围！

实例：黄芪多糖的信任危机
三、中兽药药物饲料添加剂开发：替代饲用抗生素
3.1 开发中兽药药物饲料添加剂需要解决的问题 .1 标准 .2 成本 .3 效果
原料、制剂 原料、工艺决定直接成本 尤其是原料中药质量决定成本 既抗病，还要促生长
.4 机理（模型） 弱项，需要加强
3.1.1 标准
解决肉类食品安 全的必然选择
今天的优势，必将被明天的趋势所取代！
全面禁止使用饲用抗生素，国家需做好技术和产品的储备
1.8 药物饲料添加剂的双重属性
药物属性
防治动物疾病
营养属性
提高营养利用效率
增强机体抗病能力
促进动物生长
中兽药药物饲料添加剂 ，兼具“治未病”（药物）、“促生长”（营养）
的双重属性，是天然的饲用抗生素替代产品。
② 2004年，由德国Phytobiotics欧盟注册生产诱食饲料添加剂
③ 2011年，由中德合资湖南美可达生物资源有限公司中国注册 ④ 行销欧盟、美洲、亚洲、澳大利亚等40多个国家
中国第一个二类中兽药新药
明确可分析的活性物质（QBAS）
对照特征图谱 峰3：血根碱 峰4：白屈菜红碱 成分清晰可控
实现中兽药产品物质和功用的标准化评测
物质标准化
成分清晰（检测标准化）
质量稳定（工艺标准化）
原料和制剂标准化
指纹图谱
专属性 （HPLC）
3.1.1 标准
实现中兽药产品物质和功用的标准化评测
功用标准化
安全无毒（安评标
准化）
功效确切（评价模
型标准化）
使用流程标准化
3.1.2 成本（原料中药材质量决定产品成本） (a) 开展兽用中药资源研究，创制现代中兽药
的原料）
• 超剂量超范围使用 • 不遵守停药期
公安介入食品安全管理
1.6 饲用抗生素（AGPs）的应用困境
政策 层面 食品不安全，威胁公众健康 食品安全事件频发，强化公众担忧，给政府带来压力 欧盟先行禁抗示范，给政府带来压力 超级细菌的超级耐药，抗生素效果越来越差，使用量越来越大。 缺乏知识产权意识 创新利益得不到保护，兽药企业研发积极性不高 欧、美、日发达市场的贸易技术壁垒：抗生素零容忍 替抗概念层出不穷，产品种类繁多，质量良莠不齐，用户无从选择 标准化产品（使用安全、成分清晰、效果确切、质量可控） 工艺简单，条件有限，低水平重复
美佑壮的开发环节
药学研究 • 资源研究 • 工艺研究 • 质量研究
药理毒理研 究
临床研究 • 猪 • 鸡
应用基础研 究
• 药理研究
• 毒理研究
• 药代药残
• 作用机理
拉丁名：Macleaya cordata (Willd.)R .Br 多年生大型草本植物。 含血根碱、白屈菜红碱等成分。
资源可持续利用 野生变家种，建立博落回GAP基地，并通 过有机认证 制定了《博落回果》《博落回叶》的标准。
二、中兽药的现状及发展趋势
2.1 中兽药发展现状
通过兽药GMP验收企业1791家 中兽药企业900多家 596个 中兽药从业人员7.2万人，其中17.24%有本科 及以上学历，2.13%有高级职称 2011年总销售额334.72亿元 中药销售额34.87亿元
中兽药企业数量、规模 中兽药品种 从业人员
60.0%，其中血根碱（C20H14NO4+）不得少于40.0%。
药理毒理研究 7项试验，全面安全评价
1 2 3 大小鼠经口急性毒性试验 鼠伤寒沙门氏菌回复突变（Ames）试验 小鼠骨髓细胞微核试验
欧盟 2006年全面禁用饲料用抗生素 韩国 2007年禁止7 种饲料用抗生素
2011已全面禁止。
美国 正在重新评估饲用抗生素的安 全性（加快禁用） 中国……
食品安全形势严峻， 畜牧业要怎么办？
——养殖，关系生态环境； ——养殖，关系食品安全； ——养殖，关系人类健康
一、药物饲料添加剂：低剂量抗生素饲用添加
• 阿伏霉素成为欧盟（英国）第一个禁止使用的药物性添加剂 • 丹麦电视节目《一只药猪》播出, 震惊了欧洲。 • 杆菌肽锌、螺旋霉素、维吉尼亚霉素和泰乐菌素 4 种抗生素被欧盟禁止作为 生长促进剂在畜禽饲料中添加使用。 • 《欧盟饲料添加剂注册遵循法则》（（EC）No 1831/2003）法令颁布。 • 1月1日起，欧盟全面禁止使用抗生素生长促进剂（AGPs）在食品动物饲料 中添加使用。 • 11月17日，欧盟委员会宣布了“反病菌抗药性五年行动计划”，其中提到确 保人与牲畜正确使用抗生素，完善对兽用抗生素的监控，旨在限制减少兽用 抗生素的使用量。 • 美国纽约曼哈顿联邦法院西奥多•卡茨法官作出判决，下令FDA采取措施禁止 在动物饲料中使用常用抗生素。 • 4月24日，中国卫生部颁布《抗菌药物临床应用管理办法》（卫生部令第84 号），标志着我国抗菌药物临床应用管理迈入法制化、制度化轨道。
•
中药资源的可持续性发展关乎生态
•
•
中兽药产业是一个资源依赖型产业
中兽药作为畜产品的重要农资，成本是市场成败的关键（不同 于人药的重要特征）
•
资源利用率与现代中兽药成本关系重大
3.1.2 成本（原料中药材质量决定产品成本） (b) 开展兽用中药材资源研究的现实意义
• 中药资源利用与保护形势严峻（20%濒危） • 建立兽用中药材资源标准迫眉睫 – 不与人药争资源 – “两药”（人医用药与兽医用药）分开，
今天
• 《一只 药猪》
• Fleming发 现青霉素
• Pasteur和 Joubert发 表实验观 察
1946
• 抗生素 慎用联 盟成立
1929
1877
年代
1.3 欧洲禁抗历程
1929
1946 1993 1995 1999 2003
• 英国·弗莱明·发现青霉素，人类从此进入抗生素时代。 • Moore等首次发现在肉鸡饲料中添加抗生素具有促生长作用， • 全球养殖从此进入抗生素生长促进剂（AGPs）时代。
– 抑制肠道有害菌群，改善营养代谢；
– 防止饲料霉变，减少毒素产生，提高饲料效价。 • 中兽药药物饲料添加剂（NGPs）的作用机制（抗炎促生长） – 抑制炎症反应，维持机体最佳生产性能 – 抑制氨基酸的酶促降解，提高氨基酸利用率
– 调节肠道菌群，保护肠道健康
3.1.3 效果与机理
炎症是指具有血管系统的活体组织对损伤因子的防御性反应，它是一 种十分常见而又重要的基本病理过程。 •炎症（发炎）表现为红、肿、热、痛和功能障碍。 •炎症，是机体的自动的防御反应， •对机体自身组织进行攻击的炎症，会造成能量与营养的损失，将 影响动物的生长性能。如发生在透明组织的炎症。
DB43/T497-2009
DB43/T498-2009
以博落回为模式植物进行基于目标生物碱寻找并构建功能基因而实施
资源靶向改良，联合深圳华大基因研究院和中国农业科学院实现由基因
组 转录组 蛋白质组 代谢组的大贯穿研究。
培养箱
智能温室
农大药用植物大田基地
博落回野外种植基地
已经在新宁等地建立了超过一万亩的博落回种植基地，在全国各地 多年的采样和收集为本研究组的研究提供了大量的博落回种质资源， 并逐步建立GAP种植基地。
1.1 药物饲料添加剂及其分类
是指为预防、治疗动物疾病而掺入载体或者稀释剂的兽药 药物饲料添加剂 的预混合物质。（《饲料和饲料添加剂管理条例》（国务
院令609号））
凡农业部批准的具有预防动物疾病、促进动物生长作用，
兽药添字
可在饲料中长时间添加使用的饲料药物添加剂。（农业部 公告168号 附录一）
凡农业部批准的用于防治动物疾病，并规定疗程，仅是通
(工艺研究)
提取工艺（成本、环保）
开发了博落回提取物稳定成熟的大规模生产工艺。 稳定的提取物原料生产工艺及国际市场接受的质量标准 （超过5年为欧洲的饲料添加剂提供总生物碱60%的原 料产品）
(质量标准)
博落回提取物
罂粟科植物博落回Macleaya cordata(Willd.)R.Br.的果实经加工制成的提取物 规格：含血根碱（C20H14NO4+）和白屈菜红碱（C21H18NO4+）的总量不得少于
阻断耐药传递，防止疾病的继承性传播。
– 协同中药资源综合开发利用， 降低中药农业成本
3.1.2 成本（原料中药材质量决定产品成本） (c)兽用中药的主要来源
①人医暂不使用的中药材 • 博落回 • 钩吻 • 黄芩地上部分 ②资源综合开发型中药材 • 当归地上部位 • 黄莲须 ③易种植的全新药用资源 • 外来品种 • 如：紫锥菊
品种有限，剂型单一、质量无法检测，运输使用不方便
为拿GMP证、过产品线进行的中药提取生产线的非必要 投资，造成行业资源及精力的浪费
2.3 我国中兽药现状 部分中兽药生产企业的不诚信行为导致了中兽药产品 的信任危机

违法或不规范行为屡见不鲜
中兽药中添加化学药品和抗生素行为 药材以次充好行为 假冒行为 制假售假行为
2.2 我国新兽药开发现状
2.2 我国新兽药开发现状
2.2 我国新兽药开发现状
2.3 我国中兽药现状 中兽药不能满足企业用药需要

中兽药制剂
标准及制剂工艺过于简单，产品质量无法控制
药材质量不可控 药品疗效不显著或不稳定

中兽药提取物(原料) 2010版《中国兽药典》中收录提取物、油脂类22种