干细胞在神经系统疾病治疗中应用

干细胞在神经系统疾病治疗中应用

李林

生物技术专业2013级创新班学号：222013*********

摘要：神经系统疾病是一项严重影响人类生活质量的疾病。近年随着对干细胞及其技术研究的深入，干细胞已成为神经系统疾病治疗的一项十分有潜力的新方向。虽然从实验室向临床应用转变过程中还存在一些问题，但是就先目前而言已经取得许多可喜的成果。

关键词：干细胞治疗；神经系统疾病；应用

干细胞（Stem cell, SC）是人体及其各种组织细胞的最初来源, 具有高度自我复制、高度增殖和多向分化的潜能。根据个体发育过程中出现的先后次序, 干细胞可分为胚胎干细胞(ESCs)和成体干细胞(ASCs)。干细胞研究正在向现代生命科学和医学的各个领域交叉渗透, 干细胞技术也从一种实验室概念逐渐转变成能够看得见的现实。干细胞研究已成为生命科学中的热点。中国证券网讯11月18日从科技部获悉，日前，科技部发布国家重点研发计划试点专项2016年度第一批项目申报指南的通知。通知指出，科技部、财政部、发展改革委会同相关部门启动“干细胞及转化研究”等6个试点专题。随着干细胞研究的深入, 它自我更新并多向分化的潜能已引起人们广泛重视, 被陆续应用到神经、血液、内分泌、骨骼、消化、循环、眼、呼吸、皮肤等各系统及肿瘤疾病的治疗中。本文则对干细胞在治疗神经系统疾病中的研究进行了一定的综述。

1.干细胞与阿尔茨海默病

阿尔茨海默病(AD)是痴呆的最常见原因之一,临床表现为进行性记忆和认知能力下降等,其主要病理改变是神经细胞之间存在大量的老年斑和神经元纤维缠结所致, 临床治疗较为棘手。只有10%~15%的患者是遗传的，绝大多数患者是散发病例。

Wu等将rAAV-2 病毒转染hNGF 因子的神经干细胞注入模型鼠脑内(此模型通过注射黑软海绵素a 入模型鼠的侧脑室内而获得)，发现这种神经干细胞能存活并整合入宿主脑内，能显著改善模型鼠的认知功能。Sugaya 等用神经干细胞和间充质干细胞联合小分子复合物移植，同样使模型鼠的认知功能得到改善。同时，Sugaya 等发现通过移植成体神经干细胞或间充质干细胞使年老的动物在认知功能上和神经生成上得到较大的改善。实验研究表明, 神经干细胞移植到AD 大鼠脑内1 个月后, 能够在AD 大鼠的额叶和海马区存活, 并分化成神经元, 可与宿主建立突触联系。并可导致乙酰胆碱酯酶纤维密度增加, 显著改善AD 大鼠的学习、记忆能力。吴树亮等研究也证明神经干细胞不仅可以提高AD 大鼠的学习和记忆能力, 而且可以减少海马中老年斑的沉积和神经元纤维缠结的形成。其机制可能是移植后的神经干细胞在局部微循环的作用下, 分化成为胆碱能

神经元和其他一些神经营养细胞, 或通过调节蛋白磷酸化和去磷酸化, 从而提高了AD 大鼠的学习和记忆能力, 同时减少了老年斑的沉积和神经元纤维缠结。

干细胞与帕金森病

帕金森病(PD)是第二个常见的神经变性疾病，其主要特征是静止性震颤，肌肉强直，运动徐缓以及平衡和协调功能的受损。其他的症状包括自主神经功能失调，肌肉痉挛以及痴呆等。典型的病理改变为黑质内多巴胺神经元的缺失以及路氏小体的出现。目前发病机制尚不明确, 也无特殊的治愈方法。

近年来对于干细胞移植在帕金森病应用基础方面作了大量的研究,并取得很大的进展。刘卓等采用胶质细胞源性神经营养因子诱导后, MSCs 出现神经元样形态且细胞数量明显增殖。免疫组化显示细胞表达酪氨酸羟化酶(TH), 证实在胶质细胞源性神经营养因子的作用下, MSCs 有向多巴胺能神经元分化的可能。Axell等表明胚胎干细胞在体外可快速有效地诱导分

化成为神经巢蛋白(nestin)阳性的神经干细胞,移植入帕金森病大鼠模型纹状体可分化表达酪氨酸羟化酶(TH)阳性神经元。Fu 等利用脐带间充质干细胞诱导为神经干细胞, 再移植入帕金森大鼠,行为学证实脐带间充质源性神经干细胞可以有效改善帕金森动物的运动功能,病理学方面也证实脐带间充质干细胞体内可以分化为TH 阳性神经元, 利用神经修复来治疗帕金森病。王铭维等研究自体MSCs 经蛛网膜下腔移植对帕金森叠加综合征的治疗效果, 发现能改善帕金森叠加综合征病人的临床症状, 在共运动、言语及吞咽功能方面尤为突出。

3.干细胞与脑血管病

脑梗死约占脑血管疾病的70 %,大部分患者在治疗后遗留有瘫痪、失语等各种残疾, 给社会和家庭带来沉重的负担。干细胞治疗不仅能减轻受损组织的变性坏死, 而且还能对受损组织进行功能和结构的修复。MiKi 等利用单纯疱疹病毒介导, 将血管内皮生长因子导入骨髓间充质干细胞(MSCs), 然后植入大脑中动脉闭塞大鼠, 血管内皮生长因子转染组在神经功能评分方面明显改善, 梗死面积变小, 脑水肿减轻, 免疫组织化学也表明血管内皮生长因子的表达增多。Bang 等利用自体MSCs 通过静脉途径植入5 例缺血性脑血管病患者体内, 在随后3 、

6、9 个月的改良Rankin 量表评分和活动能力评定指数(Barthel)评分中, 都表明治疗组神经功能改善方面优于对照组, 同时磁共振成像也显示缺血的范围有所减小, 更为重要的是未出现治疗引起的不良反应。邓志峰等采用自体MSCs 治疗了3 例脑卒中患者, 在出院后的随访中, 患者的神经功能缺损症状均有较大的改善。张晓英等通过腰穿、颈动脉等途径把自体MSCs 注入7 例脑血管病患者体内,其中5 例有效, 2 例症状改善。这些研究证实, 临床上MSCs 治疗缺血性脑血管病具有安全性、有效性及可行性。MSCs 移植治疗脑梗死的可能机制主要

有:重建神经环路, 分泌神经营养因子, 减少神经细胞凋亡, 促进移植区域血管的再生, 还可能促进内源性神经干细胞的增殖及分化。

干细胞与脊髓损伤

许多研究发现多种干细胞的移植治疗能够显著提高脊髓损伤动物模型的功能恢复。这些研究包括干细胞移植的研究(评估不同种类干细胞的移植效率和移植部位的选择)，也包括干细胞与其他生物活性分子的联合应用。

Matsuda 等研究了骨髓间充质干细胞移植能否接受胚胎干细胞和神经前体细胞移植治疗脊髓损伤模型后生成肿瘤的风险。研究发现胚胎干细胞单独移植的小鼠可能发生肿瘤。而相反，应用骨髓间充质干细胞和胚胎干细胞共同移植的模型小鼠不仅神经功能改善，而且体内未发现肿瘤。人们分析可能是因为骨髓间充质干细胞能够通过神经营养因子的分泌来诱导胚胎干细胞向神经系统分化。因此骨髓间充质干细胞可能防止胚胎源性肿瘤的发生。

人脐血间充质干细胞来源的神经球和脑源性神经因子两者被共同移植到脊髓横断伤的动物模型中，有小部分移植细胞在宿主体内存活。这个结果在体外动物实验中也得到验证。在体外实验中，人脐血间充质干细胞来源的神经球最终分化成具有神经细胞表面标志的细胞，由此可以看出，脑源性神经因子能在体外和体内促进干细胞向神经细胞分化。

Akesson 等研究人神经前体细胞移植到背根神经节孔内能否有助于周围感觉的恢复。结果发现人神经前体细胞分化成神经元细胞需要较长的时间，移植后3个月，人神经前体细胞在移植区域和脊髓内被发现。这些研究说明干细胞能够被用于修复神经根撕脱或者脊髓损伤。5.总结

干细胞为神经系统疾病治疗提供了新的策略，并取得了一定的成绩。但是目前干细胞的治疗还存在许多诸如伦理、致瘤性以及来源等方面的局限性，只有进一步解决好这些问题才能使干细胞治疗的有效性和安全性得到保证，才能更好的进行临床应用。随着干细胞研究的不断深入,相信在不远的将来,干细胞治疗疾病的临床应用会越来越广泛,将会给更多的神经