多发性骨髓瘤并发静脉血栓的研究进展

多发性骨髓瘤并发静脉血栓的研究进展

多发性骨髓瘤是源于浆细胞的恶性肿瘤，易发生静脉血栓栓塞。多发性骨髓瘤患者血液的高凝状态、年龄、静脉血栓栓塞病史、肥胖、合并疾病以及中心静脉置管、免疫调节剂及化疗药物的应用均使静脉血栓栓塞的危险性增加。研究表明，多发性骨髓瘤患者治疗时采取抗凝药物等预防血栓措施可有效降低静脉血栓栓塞的发生率。

[Abstract] Multiple myeloma is a m alignant tumor derived from plasmacytoid lymphocyte.An increased risk of VTE may occur in patients with multiple myeloma. The risk factors for VTE are high fixed state of blood,age,history of VTE,obesity,complications,centralvenous catheter,therapy with immune adjustment drug or multidrug chemotherapy. A study shows that incidence of VTE may decrease after prevention by receiving prophylaxis of venous thrombosis during treatment with drugs.

[Key words] Myeloma;Venous Thromboembolism;Prevention

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是来源于浆细胞的恶性肿瘤，近年来MM的发病率在我国呈明显上升趋势，研究表明，MM患者血栓形成的危险性为3%～10%[1-2]。随着新治疗药物的使用，MM患者预后明显改善，但并发静脉血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）的危险性进一步提高[3]，如何预防MM患者VTE的发生是临床急需解决的问题。本文主要介绍MM发生VTE 的情况、可能的危险因素、机制及预防措施。

1 MM患者VTE的发病情况

MM患者血栓的发生率较高，以VTE多见。不同研究机构报道的发生率差别较大。薛恺等[4]对332例MM患者进行疗效分析，结果显示治疗相关VTE为1.2%。美国东方肿瘤协作组织（ECOG）对207例新诊断的MM患者进行的随机试验发现，MM患者接受地塞米松单独治疗后，VTE的发生率为3%[5]。Srkalovie 等[6]对404例MM患者进行了研究，其结果是初诊接受4个月地塞米松或MP 方案的患者，VTE的发生率为3%～4%，而其他接受联合化疗的患者VTE的发生率为10%。Palumbo等[7]报道沙利度胺联合马法兰及泼尼松治疗方案血栓的发生率为18%。ECOG进行的一项随机试验，应用沙利度胺联台地塞米松治疗的患者VTE发生率为3%，而单用地塞米松VTE的发生率为17%[5]。结果提示单用沙利度胺不增加VTE的发生率，但是沙利度胺联合糖皮质激素或其他化疗药物的治疗方案，VTE的发生率明显增高。目前无单独应用雷利度胺增加VTE发生率的报道，雷利度胺是沙利度胺的类似物，它在治疗MM时VTE的发生率与沙利度胺无显著差异，有报道复发或难治性MM联合应用雷利度胺、地塞米松VTE 的发生率为5% [8]。

2 MM患者并发VTE的危险因素及可能的机制

MM是来源于浆细胞的恶性肿瘤，恶性肿瘤患者发生VTE的危险性明显增加，与之有关的的因素有长期卧床、多疗程化疗、外科手术、中心静脉插管（CVC）、应用重组人促红细胞生成素（EPO）治疗等，而活动期的恶性肿瘤发生VTE的风险将提高4～6倍[9]，这些患者易并发血栓的确切机制尚不明确，可能与某些细胞因子，如肿瘤坏死因子（TNF）及白细胞介素（IL-1和IL-6）等的释放所导致的血管内皮损伤有关。此外，血小板、凝血因子Ⅹ和Ⅻ的激活也参与其中。MM患者年龄较大，常合并糖尿病、冠心病、脑血管疾病也是VTE的高危因素。MM患者的白细胞介素（IL-6）、肿瘤坏死因子（TNF）和环磷酸腺苷（cAMP）受体蛋白等炎性因子高表达。内皮细胞表面凝血与抗凝系统的平衡维持了正常的出血凝血功能，而炎性因子打破了这种平衡最终导致血栓形成。有研究显示MM 患者的APC-R及蛋白质S水平降低[10]，提示MM患者抗凝机制受损，导致MM 患者血栓的发生率增加。近年来的研究表明，MM的类型和高粘滞综合征均与VTE的发生有关。某些治疗药物可使MM患者血栓的发生率增加，免疫调节剂如沙利度胺、雷利度胺，可能通过其代谢物改变凝血因子或细胞黏附分子的表达导致血栓的形成。某些化疗药物，如糖皮质激素、蒽环类抗肿瘤药物等主要通过细胞溶解机制增加了免疫调节剂导致的血栓形成的发生率。肿瘤患者应用中心静脉置管化疗，可避免化疗药物对外周血管的破坏和局部组织的刺激，降低静脉炎的发生率。但由于MM患者血液的高凝状态，以及化疗药物和置管本身的影响，MM患者置管易发生VTE。有研究报道，初次PICC置管VTE的发生率为23.3%，多次PICC置管，VTE的发生率为38.0%[11]。

3 MM并发VTE的预防

VTE的发生可明显影响MM患者的生存质量和生存期，因此对MM患者进行危险度分级，及时有效地预防VTE的发生至关重要，但目前尚无MM发生VTE危险度合理分级的相关研究，故有效的控制血糖，卧床患者的护理，控制血压、体重，改善高脂血症，控制感染，加强中心静脉置管的护理可以降低VTE 的风险。值得重视的是与药物相关的VTE应积极预防及时应用抗凝治疗。Streetly 等推测，D-二聚体浓度超过500 pg／L的MM患者，在沙利度胺治疗后发生血栓的危险性大，需要积极预防[12]。研究较多的预防药物有以下几个。

3.1 阿司匹林

阿司匹林常用于心脑血管疾病的抗凝治疗，服用方便，价格便宜，应早期、足量应用，尤其是使用含沙利度胺的联合疗法。但无证据表明对高危VTE的MM 患者有效，故阿司匹林仅推荐无危险因素或仅1项个体或骨髓关危险因素者应用。

3.2 低分子肝素（Low Molecular Weight Heparin，LMWH）和华法林

LMWH通过细胞调节发挥抗凝活性，不易被血小板第Ⅳ因子灭活，对与血小板结合的因子FXa仍有抑制作用，能抑制凝血酶的激活，降低血液黏度，还具有抗炎、抗补体、改善毛细血管血流紊乱状态、保护内皮细胞功能，重建机体