神经内分泌肿瘤
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病理学诊断 • 手术标本其他肿瘤信息
• HE发现具有内分泌特征 • 必选检测和可选检测
提示NENs的 临床表现
生化检查
基因检测
影像学
组织学诊断
通过活检或手术切除获得肿瘤组织
TNM分期 • ENETS 的 TNM分期系统 • AJCC/UICC的TNM分期系统
预后分层
• TNM分期 •分级 •肿瘤类型
–突触素和嗜铬粒蛋白A
• 增殖标志物的免疫染色
–Ki67/MIB1
II. 可选项目
• 诸如胰岛素、胃泌素、 5-羟色胺和其它等激素的免疫染色
–激素综合征、原灶不明肝转移或伴有激素综合征的肿瘤随访
• 生长抑素受体（如 SSTR2）的免疫染色
–诊断性/治疗性的肿瘤处理
• 血管标志物的免疫染色
–血管侵犯
Klöppel G, Couvelard A, Perren A, et al. Neuroendocrinology. 2009;90(2):162-6.
– 大部分NEN生长缓慢 – 淋巴结和肝脏是最常见的转移部位
NENs发病率
神 经 内 分 泌 肿 瘤 的 发 病 率 （ 每 100,000
6.00 5.00 4.00 3.00 2.00 1.00
SEER9 SEER13 SEER17
恶性肿瘤的发病率 神经内分泌肿瘤的发病率
600 500 400
神经内分泌肿瘤诊断流程
必 检 项目
突触素（Syn） 神经内分泌标志物的免疫染色
ENETS
● 一种突触囊泡（小的清亮囊泡，直径约40-80nm）膜蛋白
● 在所有正常的和肿瘤的神经内分泌细胞中均可出现
● 在NEN中广泛表达 ● 一种位于基质中的大分泌颗粒（ >80 nm）中的蛋白
嗜铬粒蛋白 A (CgA)
● 与突触素不同，在肿瘤细胞的胞浆中呈不均匀表达甚至不 表达 ● 其表达取决于细胞的类型和细胞中分泌颗粒的数量
– 直肠NENs中常缺乏表达 – 在大多数具有大量分泌颗粒的分化良好的NETs中呈强阳 性
Klö ppel G, Couvelard A, Perren A, et al. Neuroendocrinology. 2009;90(2):162-6.
ESMO治疗流程
GEP-NET 手术（根治切除、减瘤术、射频、栓塞）
WHO 1 Ki 67 < 2%
生物治疗 生长抑素类似物（ SMS） α-干扰素 联合治疗 SMS +α-干扰素
WHO 1-2 Ki 67 3～20%
化疗 STZ + 5-Fu/Dox STZ + Radoo1 替莫唑胺 + 卡培他 滨 SMS控制症状
– 替莫唑胺单药或联合卡培他滨（缓解率约35-40%）。 – 分化差的肿瘤（WHO分级3级）最常应用顺铂/奥沙利铂加足叶乙甙 （缓解率约40-60%），通常缓解期较短。 ● 1982年，链脲霉素因其在小样本研究中观察到的ORR，被FDA批准用于 神经内分泌肿瘤的化疗，未在中国上市。 ● 之后未有化疗药物批准用于神经内分泌肿瘤。
神经内分泌肿瘤(NENs)流行病学
其中”类癌”占56% 胰腺来源NET占30%
从有症状到诊断时间：5-10年 发病高峰年龄为60-70岁(10年) 5年生存率：病灶局限 局部浸润 远处转移 98% 64% 18% 82%
NANETS/ENETS共识：GEP-NEN诊断流程
NANETS ENETS
局限期 其他治疗
● 症状控制 – 同广泛期疾病 – 常用药物
• 生长抑素类似物 • 质子泵抑制剂
● 辅助治疗 – 目前没有证据表明，局限期GEP-NENs能够从任何辅助药物治疗中获 益 – 应当定期随访
Kulke MH, Pancreas. 2010 Aug;39(6):735-52 Anthony LB, Pancreas. 2010 Aug;39(6):767-74 Boudreaux, Pancreas. 2010 Aug;39(6):753-66
神经内分泌肿瘤诊断流程
必 检 项目
Ki67/MIB1 增殖标志物的免疫染色
ENETS
● 一种在细胞核中表达的具有细胞周期依赖性的标志物 ● 用于区分肿瘤细胞分化增殖的程度 ● 遵循WHO分类区分：分化良好和分化差的NENs ● 或者通过每高倍镜视野的有丝分裂计数区分增殖活性 有丝分裂计数，10HPF1
WHO 3 Ki 67 > 20%
化疗 ● 顺铂 + 足叶乙甙 ● 替莫唑胺 + 卡培他 滨 + 贝伐单抗 ● SMS控制症状
● ● ● ●
● ● ● ●
● SMS + 依维莫司 ● SMS + 贝伐单抗
靶向放疗 Lu277 DOTA-奥曲肽， Y90DOTATOC 试验方案
SMS： 生长抑素类似物 Oberg, Ann Oncol. 2010 May;21 Suppl 5:v223-7
III. 基因检测
• 原癌基因 (RET) ，希佩尔- 林道综合症(VHL) ， MEN-I琥珀酸脱氢酶(B,C,D)
IV. 肿瘤定位
• 小肠摄影，超声内镜(EUS) ，计算机断层扫描(CT) ，磁共振成象， [111铟-DTPA0]
奥曲肽扫描，123I 間碘苄胍(123I MIBG)扫描，正电子成像术(PET)
*除特殊说明外，所有证据级别为2A级 NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Neuroendocrine tumors. V.1.2010.
化
疗
● 细胞毒性药物治疗对低增殖的NETs肿瘤的治疗价值有限
● 目前常用的化疗药物有下列药物：
– 链脲霉素加5-氟脲嘧啶/阿霉素（缓解率约30%），
病理报告的要求
● 报告最低要求应包括：
标本类型 肿瘤的部位 肿瘤大小和数目 浸润深度和范围 核分裂像数（/10HPF）和/或Ki67指数 神经内分泌标志物：Syn和CgA 切缘情况 淋巴结转移情况 特殊要求的细胞类型和功能活性 病理诊断：肿瘤的类型（NET、NEC或其它特殊类型）、分级
Oberg, Ann Oncol. 2010 May;21 Suppl 5:v223-7
• 20例患者入组，19例完成治疗并可评价疗效 • 13例患者（68%）获得影像学的SD，3例（16%） PD,3例不能评价 • 4例患者(21%)在>12m维持SD • 中位PFS 9.9m，OS 36.5m • 毒性反应主要是腹泻、疲乏
肺NET诊断标准
吴一龙, et al. 癌症进展. 2010
肺NET治疗原则
吴一龙, et al. 癌症进展. 2010
NEN治疗流程
诊断NEN
局限性疾病
手术切除
转移性疾病
如果有症状可 以考虑切除原 发灶
生长抑素类似物
肝为主导的病变
肝外病变
பைடு நூலகம்手术切除
消融治疗
非胰腺NEN
胰腺神经内分泌NEN
考虑临床试验或其他研究药物
Annual age-adjusted incidence from Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) 9 registry data Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2008;26(18):3063–3072
NENs是罕见的肿瘤， 但在过去40年其发病 率不断上升
300
200 100
人 ）
0 年
0
1973 1974 1975 1976 1977 1978 1979 1980 1981 1982 1983 1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1987 1998 1999 2000 2000 2001 2002 2003 2004
系统化疗
靶向治疗，如舒尼替尼 或依维莫司治疗晚期胰 腺NET*
Figure adapted from: Kulke MH. Endocr Relat Cancer. 2007;14(2):207-219. *NCCN, Neuroendocrine tumors, V.2.2010, http://www.nccn.org.
局限期治疗
● 局限性病变 手术是局限性肿瘤的主要治疗手段并且可能达到治愈，可根治性切 除患者的5年生存期达到80-100%。 迄今为止手术治疗也是唯一的可治愈本病的治疗手段。
不同分期NEN预后情况
分化良好的NET
分化差的NEC
Oberg, Ann Oncol. 2010 May;21 Suppl 5:v223-7 Yao JC, J Clin Oncol. 2008 Jun 20;26(18):3063-72.
Klöppel G, Couvelard A, Perren A, et al. Neuroendocrinology. 2009;90(2):162-6.
Vinik AI, Woltering EA, Warner RR, et al. Pancreas. 2010 Aug;39(6):713-34.
广泛期治疗（NCCN推荐） 局部无法切除疾病伴或不伴远处转移
治疗 生长抑素类似物 (Category 2B) 化疗药物 药物举例 奥曲肽 兰瑞肽 链脲酶素 多柔比星 达卡巴嗪 5-FU 替莫唑胺 理由/注释 主要用于控制症状; 对控制疾病进展作用有限 细胞毒性化疗药物疗效有限
舒尼替尼 (cat 2B) 依维莫司 (cat 2B) 联合化疗 针对肝脏的治疗 (Category 2B) 链脲酶素 + 多柔比星 链脲酶素 + 多柔比星+ 5-FU 动脉栓塞 栓塞化疗 (射频消融, 冷冻疗法, 微波) 可能是肝转移病灶为主患者的姑息性治疗的 一种选择
卡培他滨安全可耐受，为卡培他滨联合其他药物治疗提供了理论基础
• 2004年—2009年，25例患者入组
一线治疗失败后的PDEC获得71%的客观有效及稳定率
替莫唑胺可作为PDEC的二线选择
生 物 治 疗
● 生长抑素类似物和α-干扰素已被证实可以有效控制由于激素产生和释 放引起的相关临床综合征（类癌综合征，VIP瘤和胰高血糖素综合征） ● 这类药物用于无功能性肿瘤仍有争议，但PROMID研究提示，生长抑素 类似物对功能性和无功能性肿瘤均有抗增殖效应 ● 对生长抑素类似物和α-干扰素其中一个药物耐药的患者，应用生长抑 素类似物联合α-干扰素依然有效，α-干扰素可以上调生长抑素2型受 体的数量。
<2 2-20 >20
分级
G1 G2 G3
1. 2.
Ki67指数，%2
≤2 3-20 >20
10HPF， 1 个高倍视野=2mm2，在有丝分裂密度最高的区域治疗评价50个视野 MIBI 抗体，在核标记最高区域中， 500-2000个肿瘤细胞的比例
Oberg K, Akerström G, Rindi G, et al. Ann Oncol. 2010 May;21 Suppl 5:v223-7. Bosman FT, Carneiro F, Hruban RH, et al. IARC Press: Lyon, 2010
神经内分泌肿瘤
Neuroendocrine neoplasm（NEN)
定义
● 神经内分泌肿瘤 （NEN）是一组起源于
肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性 肿瘤
● 可以产生和分泌常见的激素 ● 最常见于消化道，约占70-75%
肺 20-25%
● 非常罕见，发病率约5.25例/100,000人 ● 所有NEN都有恶性潜能， 难以早期发现
V. 组织诊断
• CgA，突触素，Ki67，特定的激素，例如胰岛素，胰高血糖素，胃泌激素
Vinik AI, Woltering EA, Warner RR, et al. Pancreas. 2010 Aug;39(6):713-34.
ENETS 共识：神经内分泌肿瘤病理学诊断
I. 必选项目
• 神经内分泌标志物的免疫染色
NANETS 共识：神经内分泌肿瘤诊断流程
I. 提示NENs的临床表现
• 潮红，腹泻，腹痛，消化不良，脂肪泻， 气喘，溃疡， 低血糖，皮肤病(风疹， 糙皮病，咖啡牛奶斑)
II. 生化检查
• 尿5- 羟引跺乙酸（5H1AA ），5- 羟色胺（5HTP）， 分离的间甲肾上腺素，血液血 清素，降血钙素，胰抑素，CgA， NKA ，胰岛素，PP，催乳激素GA，胃泌激素， 胰高血糖素，IGF2，PTH-rP, 类胰蛋白酶，组胺， NTx, 骨碱性磷酸酶
• HE发现具有内分泌特征 • 必选检测和可选检测
提示NENs的 临床表现
生化检查
基因检测
影像学
组织学诊断
通过活检或手术切除获得肿瘤组织
TNM分期 • ENETS 的 TNM分期系统 • AJCC/UICC的TNM分期系统
预后分层
• TNM分期 •分级 •肿瘤类型
–突触素和嗜铬粒蛋白A
• 增殖标志物的免疫染色
–Ki67/MIB1
II. 可选项目
• 诸如胰岛素、胃泌素、 5-羟色胺和其它等激素的免疫染色
–激素综合征、原灶不明肝转移或伴有激素综合征的肿瘤随访
• 生长抑素受体（如 SSTR2）的免疫染色
–诊断性/治疗性的肿瘤处理
• 血管标志物的免疫染色
–血管侵犯
Klöppel G, Couvelard A, Perren A, et al. Neuroendocrinology. 2009;90(2):162-6.
– 大部分NEN生长缓慢 – 淋巴结和肝脏是最常见的转移部位
NENs发病率
神 经 内 分 泌 肿 瘤 的 发 病 率 （ 每 100,000
6.00 5.00 4.00 3.00 2.00 1.00
SEER9 SEER13 SEER17
恶性肿瘤的发病率 神经内分泌肿瘤的发病率
600 500 400
神经内分泌肿瘤诊断流程
必 检 项目
突触素（Syn） 神经内分泌标志物的免疫染色
ENETS
● 一种突触囊泡（小的清亮囊泡，直径约40-80nm）膜蛋白
● 在所有正常的和肿瘤的神经内分泌细胞中均可出现
● 在NEN中广泛表达 ● 一种位于基质中的大分泌颗粒（ >80 nm）中的蛋白
嗜铬粒蛋白 A (CgA)
● 与突触素不同，在肿瘤细胞的胞浆中呈不均匀表达甚至不 表达 ● 其表达取决于细胞的类型和细胞中分泌颗粒的数量
– 直肠NENs中常缺乏表达 – 在大多数具有大量分泌颗粒的分化良好的NETs中呈强阳 性
Klö ppel G, Couvelard A, Perren A, et al. Neuroendocrinology. 2009;90(2):162-6.
ESMO治疗流程
GEP-NET 手术（根治切除、减瘤术、射频、栓塞）
WHO 1 Ki 67 < 2%
生物治疗 生长抑素类似物（ SMS） α-干扰素 联合治疗 SMS +α-干扰素
WHO 1-2 Ki 67 3～20%
化疗 STZ + 5-Fu/Dox STZ + Radoo1 替莫唑胺 + 卡培他 滨 SMS控制症状
– 替莫唑胺单药或联合卡培他滨（缓解率约35-40%）。 – 分化差的肿瘤（WHO分级3级）最常应用顺铂/奥沙利铂加足叶乙甙 （缓解率约40-60%），通常缓解期较短。 ● 1982年，链脲霉素因其在小样本研究中观察到的ORR，被FDA批准用于 神经内分泌肿瘤的化疗，未在中国上市。 ● 之后未有化疗药物批准用于神经内分泌肿瘤。
神经内分泌肿瘤(NENs)流行病学
其中”类癌”占56% 胰腺来源NET占30%
从有症状到诊断时间：5-10年 发病高峰年龄为60-70岁(10年) 5年生存率：病灶局限 局部浸润 远处转移 98% 64% 18% 82%
NANETS/ENETS共识：GEP-NEN诊断流程
NANETS ENETS
局限期 其他治疗
● 症状控制 – 同广泛期疾病 – 常用药物
• 生长抑素类似物 • 质子泵抑制剂
● 辅助治疗 – 目前没有证据表明，局限期GEP-NENs能够从任何辅助药物治疗中获 益 – 应当定期随访
Kulke MH, Pancreas. 2010 Aug;39(6):735-52 Anthony LB, Pancreas. 2010 Aug;39(6):767-74 Boudreaux, Pancreas. 2010 Aug;39(6):753-66
神经内分泌肿瘤诊断流程
必 检 项目
Ki67/MIB1 增殖标志物的免疫染色
ENETS
● 一种在细胞核中表达的具有细胞周期依赖性的标志物 ● 用于区分肿瘤细胞分化增殖的程度 ● 遵循WHO分类区分：分化良好和分化差的NENs ● 或者通过每高倍镜视野的有丝分裂计数区分增殖活性 有丝分裂计数，10HPF1
WHO 3 Ki 67 > 20%
化疗 ● 顺铂 + 足叶乙甙 ● 替莫唑胺 + 卡培他 滨 + 贝伐单抗 ● SMS控制症状
● ● ● ●
● ● ● ●
● SMS + 依维莫司 ● SMS + 贝伐单抗
靶向放疗 Lu277 DOTA-奥曲肽， Y90DOTATOC 试验方案
SMS： 生长抑素类似物 Oberg, Ann Oncol. 2010 May;21 Suppl 5:v223-7
III. 基因检测
• 原癌基因 (RET) ，希佩尔- 林道综合症(VHL) ， MEN-I琥珀酸脱氢酶(B,C,D)
IV. 肿瘤定位
• 小肠摄影，超声内镜(EUS) ，计算机断层扫描(CT) ，磁共振成象， [111铟-DTPA0]
奥曲肽扫描，123I 間碘苄胍(123I MIBG)扫描，正电子成像术(PET)
*除特殊说明外，所有证据级别为2A级 NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Neuroendocrine tumors. V.1.2010.
化
疗
● 细胞毒性药物治疗对低增殖的NETs肿瘤的治疗价值有限
● 目前常用的化疗药物有下列药物：
– 链脲霉素加5-氟脲嘧啶/阿霉素（缓解率约30%），
病理报告的要求
● 报告最低要求应包括：
标本类型 肿瘤的部位 肿瘤大小和数目 浸润深度和范围 核分裂像数（/10HPF）和/或Ki67指数 神经内分泌标志物：Syn和CgA 切缘情况 淋巴结转移情况 特殊要求的细胞类型和功能活性 病理诊断：肿瘤的类型（NET、NEC或其它特殊类型）、分级
Oberg, Ann Oncol. 2010 May;21 Suppl 5:v223-7
• 20例患者入组，19例完成治疗并可评价疗效 • 13例患者（68%）获得影像学的SD，3例（16%） PD,3例不能评价 • 4例患者(21%)在>12m维持SD • 中位PFS 9.9m，OS 36.5m • 毒性反应主要是腹泻、疲乏
肺NET诊断标准
吴一龙, et al. 癌症进展. 2010
肺NET治疗原则
吴一龙, et al. 癌症进展. 2010
NEN治疗流程
诊断NEN
局限性疾病
手术切除
转移性疾病
如果有症状可 以考虑切除原 发灶
生长抑素类似物
肝为主导的病变
肝外病变
பைடு நூலகம்手术切除
消融治疗
非胰腺NEN
胰腺神经内分泌NEN
考虑临床试验或其他研究药物
Annual age-adjusted incidence from Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) 9 registry data Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2008;26(18):3063–3072
NENs是罕见的肿瘤， 但在过去40年其发病 率不断上升
300
200 100
人 ）
0 年
0
1973 1974 1975 1976 1977 1978 1979 1980 1981 1982 1983 1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1987 1998 1999 2000 2000 2001 2002 2003 2004
系统化疗
靶向治疗，如舒尼替尼 或依维莫司治疗晚期胰 腺NET*
Figure adapted from: Kulke MH. Endocr Relat Cancer. 2007;14(2):207-219. *NCCN, Neuroendocrine tumors, V.2.2010, http://www.nccn.org.
局限期治疗
● 局限性病变 手术是局限性肿瘤的主要治疗手段并且可能达到治愈，可根治性切 除患者的5年生存期达到80-100%。 迄今为止手术治疗也是唯一的可治愈本病的治疗手段。
不同分期NEN预后情况
分化良好的NET
分化差的NEC
Oberg, Ann Oncol. 2010 May;21 Suppl 5:v223-7 Yao JC, J Clin Oncol. 2008 Jun 20;26(18):3063-72.
Klöppel G, Couvelard A, Perren A, et al. Neuroendocrinology. 2009;90(2):162-6.
Vinik AI, Woltering EA, Warner RR, et al. Pancreas. 2010 Aug;39(6):713-34.
广泛期治疗（NCCN推荐） 局部无法切除疾病伴或不伴远处转移
治疗 生长抑素类似物 (Category 2B) 化疗药物 药物举例 奥曲肽 兰瑞肽 链脲酶素 多柔比星 达卡巴嗪 5-FU 替莫唑胺 理由/注释 主要用于控制症状; 对控制疾病进展作用有限 细胞毒性化疗药物疗效有限
舒尼替尼 (cat 2B) 依维莫司 (cat 2B) 联合化疗 针对肝脏的治疗 (Category 2B) 链脲酶素 + 多柔比星 链脲酶素 + 多柔比星+ 5-FU 动脉栓塞 栓塞化疗 (射频消融, 冷冻疗法, 微波) 可能是肝转移病灶为主患者的姑息性治疗的 一种选择
卡培他滨安全可耐受，为卡培他滨联合其他药物治疗提供了理论基础
• 2004年—2009年，25例患者入组
一线治疗失败后的PDEC获得71%的客观有效及稳定率
替莫唑胺可作为PDEC的二线选择
生 物 治 疗
● 生长抑素类似物和α-干扰素已被证实可以有效控制由于激素产生和释 放引起的相关临床综合征（类癌综合征，VIP瘤和胰高血糖素综合征） ● 这类药物用于无功能性肿瘤仍有争议，但PROMID研究提示，生长抑素 类似物对功能性和无功能性肿瘤均有抗增殖效应 ● 对生长抑素类似物和α-干扰素其中一个药物耐药的患者，应用生长抑 素类似物联合α-干扰素依然有效，α-干扰素可以上调生长抑素2型受 体的数量。
<2 2-20 >20
分级
G1 G2 G3
1. 2.
Ki67指数，%2
≤2 3-20 >20
10HPF， 1 个高倍视野=2mm2，在有丝分裂密度最高的区域治疗评价50个视野 MIBI 抗体，在核标记最高区域中， 500-2000个肿瘤细胞的比例
Oberg K, Akerström G, Rindi G, et al. Ann Oncol. 2010 May;21 Suppl 5:v223-7. Bosman FT, Carneiro F, Hruban RH, et al. IARC Press: Lyon, 2010
神经内分泌肿瘤
Neuroendocrine neoplasm（NEN)
定义
● 神经内分泌肿瘤 （NEN）是一组起源于
肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性 肿瘤
● 可以产生和分泌常见的激素 ● 最常见于消化道，约占70-75%
肺 20-25%
● 非常罕见，发病率约5.25例/100,000人 ● 所有NEN都有恶性潜能， 难以早期发现
V. 组织诊断
• CgA，突触素，Ki67，特定的激素，例如胰岛素，胰高血糖素，胃泌激素
Vinik AI, Woltering EA, Warner RR, et al. Pancreas. 2010 Aug;39(6):713-34.
ENETS 共识：神经内分泌肿瘤病理学诊断
I. 必选项目
• 神经内分泌标志物的免疫染色
NANETS 共识：神经内分泌肿瘤诊断流程
I. 提示NENs的临床表现
• 潮红，腹泻，腹痛，消化不良，脂肪泻， 气喘，溃疡， 低血糖，皮肤病(风疹， 糙皮病，咖啡牛奶斑)
II. 生化检查
• 尿5- 羟引跺乙酸（5H1AA ），5- 羟色胺（5HTP）， 分离的间甲肾上腺素，血液血 清素，降血钙素，胰抑素，CgA， NKA ，胰岛素，PP，催乳激素GA，胃泌激素， 胰高血糖素，IGF2，PTH-rP, 类胰蛋白酶，组胺， NTx, 骨碱性磷酸酶