瑞舒伐他汀肝脏安全性好于立普妥
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他汀类药的药效结构 相关亲脂性＊ O O O Ca
2.0 1.5 1.0
(3R, 5S)
HO
西立伐他汀 辛伐他汀 氟伐他汀 阿托伐他汀
F
CH3
Hale Waihona Puke 0.5 0.0CH3
N 3HC S N N CH3
瑞伐他汀
普伐他汀
* pH=7.4时的logD
-0.5
-1.0
O
O
可定®急性肝损伤发生率低于其他他汀
1.2
（每10000患者-年）
可定20mg降低LDL-C可达50%，与阿托伐他汀80mg相当 药物肝脏代谢机制—-影响他汀肝脏安全的因素
可定是亲水性他汀，90%原型排泄，不通过CYP450 3A4代谢---肝脏负担小。
URANUS：瑞舒伐他汀组患者 蛋白尿量处于正常范围
100 UAE (μg/min) 治疗16周后的尿白蛋白量： 80 瑞舒伐他汀 4.5 μg/min, 阿托伐他汀 5.0 μg /min
ALT >3xULN†
CK >5xULN 蛋白尿 肌酐>ULN HbA1c变化(%)
0.7%
0.3% 3.8% 3.3% 0.05
2.0%
0.7% 1.7% 3.0% 0.09
所有接受随机治疗患者的结果。ULN=最大正常上限, RSV= 瑞舒伐他汀, ATV=阿托伐他汀. †组间比较P=0.04
Nicholls SJ et al. New Eng J. Med. 2011: DOI: 10.1056/NEJMoa1110874
•
一项随机、双盲、平行组研究，比较瑞舒伐他汀和阿托伐他汀对2型糖尿病患者的尿白蛋白排 泄率(UAE)的影响。 研究纳入465例伴血脂异常的2型糖尿病患者，给予瑞舒伐他汀 10-40mg （n=172）、阿托伐他 汀 10-80mg （n=172）。治疗16周后观察疗效。 瑞舒伐他汀与阿托伐他汀比较：P=0.73
P=0.44 56
80 60
40
53
52.8
20 0 基线 (n=3267) 瑞舒伐他汀 (n=1638) 安慰剂 (n=1629)
• •
目的：分析伴中度CKD人群使用他汀一级预防心血管疾病的疗效 设计：纳入3267例基线时eGFR< 60 ml/min/1.73 m2的受试者与14528例eGFR ≥ 60 ml/min/1.73 m2受试者比较，平均随访1.9年（最大随访5年）
I WANT…??
讲什么内容好呢？？
FDA药物安全公告：瑞舒伐他汀20mg降低LDL-C50%以上 疗效相当于阿托伐他汀80mg
/Drugs/DrugSafety/ucm256581.htm
内 容
药物肝脏代谢机制
影响I相药酶 CYP450 活性的因素 ——CYP450抑制剂，导致药物代谢缓慢 ——肝脏疾病者CYP3A4 mRNA表达水平下降
60
40 20 0
瑞舒伐他汀
阿托伐他汀
剂量 -20 例数
•
10mg 20mg 40mg N=129 N=30 N=12
10mg 20mg 40mg 80mg N=99 N=39 N=21 N=13
•
一项随机、双盲、平行组研究，比较瑞舒伐他汀和阿托伐他汀对2型糖尿病患者的尿白蛋白排 泄率(UAE)的影响。 研究纳入465例伴血脂异常的2型糖尿病患者，给予瑞舒伐他汀 10-40mg （n=172）、阿托伐他 汀 10-80mg （n=172）。治疗16周后观察疗效。 因为每组的样本量较小，因此无统计学差异
在4-5期的重度和透析CKD患者中，阿 托伐他汀10mg未见心血管获益
100
P=NS
1.0
80 70
主要终点发生率 (%)
78
0.8 P=NS
60
生存概率
0.6
40
0.4
0.2
20
0.0
阿托伐他汀10mg (n=17) 安慰剂 (n=16) 0 20 40 60 80
注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册
Brewer HB Jr. Am J Cardiol. 2003;92(4B):23K-29K.
SATURN
• Study of Coronary Atheroma by InTravascular Ultrasound: Effect of Rosuvastatin Versus AtorvastatiN
100
eGFR （ mL/min/1.73m2）
P>0.05
100
80
60
80 60 40
20
P=0.73
73.9 76.2
76.2 76.3
40
20
53.2
58
53.4
59.1
0
基线 终点
基线 终点
0
基线 终点
基线 终点
（ n=172）
•
瑞舒伐他汀
阿托伐他汀
瑞舒伐他汀
阿托伐他汀
（ n=38）
（ n=32）
•洛伐他汀 •阿托伐他汀 • 辛伐他汀
肝脏 细胞色素 P450-3A4
药物代谢缓慢 药物浓度易超 出安全范围
毒性 增加
抑制
细胞色素P450-3A4 抑制剂
肝损害对药物代谢的影响
在各种肝病1相酶的表达量和活性下降 不同肝病或病情严重程度对2相酶的影响 不一 研究发现： HBV感染者CYP3A4 mRNA表达水平 CYP3A4活性表达量减少 CYP3A4对睾酮的代谢活性下降
HBV感染对人肝细胞色素P450 3A4 酶蛋白表达的影响
两组 CYP450 3A4 酶蛋白的表达
n CYP3A4 蛋白表达量 5.67±1.52 3.04±1.63 0.003
8 7
正常组 HBV感染组 P值
11 10
6 5 4 3 2 1 0 慢性HBV感染组 正常组
HBV感染对人肝CYP450 3A4 酶活性影响的临床意义
筛选期
随机期
Nicholls SJ et al. Curr Med Res Opin 2011; 27; 1119–1129.
SATURN研究：可定对ALT的影响优于阿托伐他汀
参数 主要心血管不良事件（MACE） RSV 40mg （n=691） 7.5% ATV 80mg （n=691) 7.1%
Sorof J et al. Diabetes Res Clin Pract. 2006;72(1):81-7.
URANUS：瑞舒伐他汀对轻中度CKD患者肾功 能的影响与阿托伐他汀相似
• 所有人群
• 中度肾功能不全患者 （基线eGFR< 60 mL/min/1.73m2）
P>0.05
eGFR （ mL/min/1.73m2）
Ridker PM et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55(12):1266-73.
AURORA：瑞舒伐他汀在透析患者 中应用耐受性和安全性良好
瑞舒伐他汀 安慰剂 P值 (n=1389) (n=1378) 96.3 96.7 0.56 任何不良事件 82.1 84.1 0.80 任何严重不良事件(SAE) 31.5 32.1 0.78 需要永久停止使用研究药物的 1.2 0.8 0.35 与药物相关的 SAE SAE 在超过2700例终末期肾病患者使用中， 46.1 48.0 0.49 导致死亡的不良事件 4.8 3.9 0.28 肝脏疾病 22.3 24.9 (P=0.56) 0.21 肌病 可定治疗组的不良事件发生率与安慰剂相似 0.2 0.1 0.66 横纹肌溶解 7.7 8.6 0.41 新诊断的癌症 0.7 1.0 0.40 新发糖尿病 ALT >4 X ULN 0.4 0.4 0.75 0.5 0.4 0.79 肌酸激酶 3-5 X ULN 0.2 0.2 0.99 肌酸激酶 >5 X ULN
1.13
1
0.8
急性肝损伤发生率
0.6
0.4
0.33
0.2
0 其他他汀 (n=166900人年数) 瑞舒伐他汀 (n=29900人年数)
•
研究设计：对美国(2003.9.1-2004.2.29)、英国(2003.4.1-2005.12.31)、荷兰 (2002.12.31-2005.1.1)和加拿大(2003.7.1-2005.3.31)四国的医疗保健数据库进行分 析
• • 目的：评估瑞舒伐他汀10mg在接受常规血液透析患者中应用的疗效与安全性 设计：纳入2750例接受血液透析治疗≥3个月、50-80岁的终末期肾病患者，随机接受瑞舒伐他 汀10mg/d或安慰剂治疗，治疗共4.6年，评估生存和心血管事件。
发生不良事件的患者比例（%）
Fellström BC et al. N Engl J Med. 2009;360(14):1395-407.
20
30
40
50
60
70
LDL-C的降低 (%)
氟伐他汀 (20, 40, 80mg) 洛伐他汀 (20, 40, 80mg)
*连续检测2次升高>正常上限的3倍
辛伐他汀 (40, 80mg) 瑞舒伐他汀 (10, 20, 40 mg) 阿托伐他汀 (10, 20, 40, 80mg)
•
研究设计：回顾性分析了12569例患者中应用瑞舒伐他汀治疗的安全性，评估瑞舒伐他汀10-40mg/d 治疗的获益-风险特性。在对照研究中，瑞舒伐他汀10-40mg的不良事件发生率与其他他汀相似。
SATURN研究：瑞舒伐他汀 40mg治疗2年，降 低斑块总体积显著优于阿托伐他汀80mg
TAV改变(mm3)
P=0.01†
-4.4
P=0.01*
-6.4
P<0.001*
† comparison between groups. * comparison from baseline Nicholls SJ, et al. N Engl J Med 2011;365:2078-87.
肝毒性
高或提高他汀的剂量
之前存在肝炎 之前存在转氨酶水平抬高
合用CYP450抑制剂
合用具有肝毒性的药物
Bottorff MB. Prev Med Manag Care. 2004;4 :S30-37.
1相药酶—细胞色素P450(CYP450)可以被诱导或抑制
影响P450活性的因素：
药物、食物、营养和环境 年龄、性别、内分泌 肝病，其他疾病 遗传因素
药物
• 可的松 • 阿霉素 • 雌二醇 • 吗叮晽 • 长春新碱 • 阿普唑伦 • 芬太尼 • 洛伐他汀 •阿托伐他汀 • 阿司咪唑 • 卡马西平 • 克拉红霉素 • 环孢霉素 • 环磷酰胺 …….
肝脏 细胞色素 P450-3A4
药物代谢缓慢 药物浓度易超 出安全范围
毒性 增加
抑制
感染HBV
可定肝脏负担小：亲水性他汀，90%原型 排泄，不通过CYP450 3A4代谢。
可定肝脏安全性突出
亲水性他汀，肝脏代谢负担小
肝脏通过两相酶系对药物或化学物质进行代谢
I相反应
药物被转化为极性（亲水性）代谢产 物，通过结合或暴露下列基团 ：
-OH、 -SH、-NH2、 -COOH
代谢产物通常无活性 可能极化完全，利于从胆汁、尿液排 出体外
II 相反应
进一步结合内源性化合物，形成具有 更强水溶性的代谢物 结合物有葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、 氨基酸
RSV 40 mg
RSV 20 mg
ATV 40 mg
随访: 周: 1 –4 IVUS 脂质 2 –2
ATV 80 mg
3 0
4 13
5 26
6 39
7 52
8 65
9 78
10 91
11 104
脂质
IVUS 安全性 安全性 脂质 安全性 脂质 安全性 脂质 安全性 脂质 安全性 安全性 安全性 安全性
Sorof J et al. Diabetes Res Clin Pract. 2006;72(1):81-7.
JUPITER：瑞舒伐他汀对中度 CKD患者肾功能无不良影响
100
eGFR（ mL/min/1.73m2）
JUPITER研究伴中度CKD亚组分析 基线 eGFR<60 mL/min/1.73m2
• 在冠心病患者中，使用IVUS来比较瑞 舒伐他汀40mg和阿托伐他汀80mg在动 脉粥样硬化疾病上的疗效
Nicholls SJ et al. Curr Med Res Opin 2011; 27; 1119–1129.
研究设计
1385例有症状的冠心病患者（血管造影狭窄>50%） LDL-C（>80mg/dL, 过去4周有他汀治疗) 或（>100mg/dL, 过去4 周无他汀治疗）
Garcí a Rodrí guez LA, et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2010;19(12):1218-24.
同等降脂幅度下，可定®对ALT的影响最小
3.0 发现ALT >正常上限 3 倍 的患者比例 *(%) 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0
2.0 1.5 1.0
(3R, 5S)
HO
西立伐他汀 辛伐他汀 氟伐他汀 阿托伐他汀
F
CH3
Hale Waihona Puke 0.5 0.0CH3
N 3HC S N N CH3
瑞伐他汀
普伐他汀
* pH=7.4时的logD
-0.5
-1.0
O
O
可定®急性肝损伤发生率低于其他他汀
1.2
（每10000患者-年）
可定20mg降低LDL-C可达50%，与阿托伐他汀80mg相当 药物肝脏代谢机制—-影响他汀肝脏安全的因素
可定是亲水性他汀，90%原型排泄，不通过CYP450 3A4代谢---肝脏负担小。
URANUS：瑞舒伐他汀组患者 蛋白尿量处于正常范围
100 UAE (μg/min) 治疗16周后的尿白蛋白量： 80 瑞舒伐他汀 4.5 μg/min, 阿托伐他汀 5.0 μg /min
ALT >3xULN†
CK >5xULN 蛋白尿 肌酐>ULN HbA1c变化(%)
0.7%
0.3% 3.8% 3.3% 0.05
2.0%
0.7% 1.7% 3.0% 0.09
所有接受随机治疗患者的结果。ULN=最大正常上限, RSV= 瑞舒伐他汀, ATV=阿托伐他汀. †组间比较P=0.04
Nicholls SJ et al. New Eng J. Med. 2011: DOI: 10.1056/NEJMoa1110874
•
一项随机、双盲、平行组研究，比较瑞舒伐他汀和阿托伐他汀对2型糖尿病患者的尿白蛋白排 泄率(UAE)的影响。 研究纳入465例伴血脂异常的2型糖尿病患者，给予瑞舒伐他汀 10-40mg （n=172）、阿托伐他 汀 10-80mg （n=172）。治疗16周后观察疗效。 瑞舒伐他汀与阿托伐他汀比较：P=0.73
P=0.44 56
80 60
40
53
52.8
20 0 基线 (n=3267) 瑞舒伐他汀 (n=1638) 安慰剂 (n=1629)
• •
目的：分析伴中度CKD人群使用他汀一级预防心血管疾病的疗效 设计：纳入3267例基线时eGFR< 60 ml/min/1.73 m2的受试者与14528例eGFR ≥ 60 ml/min/1.73 m2受试者比较，平均随访1.9年（最大随访5年）
I WANT…??
讲什么内容好呢？？
FDA药物安全公告：瑞舒伐他汀20mg降低LDL-C50%以上 疗效相当于阿托伐他汀80mg
/Drugs/DrugSafety/ucm256581.htm
内 容
药物肝脏代谢机制
影响I相药酶 CYP450 活性的因素 ——CYP450抑制剂，导致药物代谢缓慢 ——肝脏疾病者CYP3A4 mRNA表达水平下降
60
40 20 0
瑞舒伐他汀
阿托伐他汀
剂量 -20 例数
•
10mg 20mg 40mg N=129 N=30 N=12
10mg 20mg 40mg 80mg N=99 N=39 N=21 N=13
•
一项随机、双盲、平行组研究，比较瑞舒伐他汀和阿托伐他汀对2型糖尿病患者的尿白蛋白排 泄率(UAE)的影响。 研究纳入465例伴血脂异常的2型糖尿病患者，给予瑞舒伐他汀 10-40mg （n=172）、阿托伐他 汀 10-80mg （n=172）。治疗16周后观察疗效。 因为每组的样本量较小，因此无统计学差异
在4-5期的重度和透析CKD患者中，阿 托伐他汀10mg未见心血管获益
100
P=NS
1.0
80 70
主要终点发生率 (%)
78
0.8 P=NS
60
生存概率
0.6
40
0.4
0.2
20
0.0
阿托伐他汀10mg (n=17) 安慰剂 (n=16) 0 20 40 60 80
注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册
Brewer HB Jr. Am J Cardiol. 2003;92(4B):23K-29K.
SATURN
• Study of Coronary Atheroma by InTravascular Ultrasound: Effect of Rosuvastatin Versus AtorvastatiN
100
eGFR （ mL/min/1.73m2）
P>0.05
100
80
60
80 60 40
20
P=0.73
73.9 76.2
76.2 76.3
40
20
53.2
58
53.4
59.1
0
基线 终点
基线 终点
0
基线 终点
基线 终点
（ n=172）
•
瑞舒伐他汀
阿托伐他汀
瑞舒伐他汀
阿托伐他汀
（ n=38）
（ n=32）
•洛伐他汀 •阿托伐他汀 • 辛伐他汀
肝脏 细胞色素 P450-3A4
药物代谢缓慢 药物浓度易超 出安全范围
毒性 增加
抑制
细胞色素P450-3A4 抑制剂
肝损害对药物代谢的影响
在各种肝病1相酶的表达量和活性下降 不同肝病或病情严重程度对2相酶的影响 不一 研究发现： HBV感染者CYP3A4 mRNA表达水平 CYP3A4活性表达量减少 CYP3A4对睾酮的代谢活性下降
HBV感染对人肝细胞色素P450 3A4 酶蛋白表达的影响
两组 CYP450 3A4 酶蛋白的表达
n CYP3A4 蛋白表达量 5.67±1.52 3.04±1.63 0.003
8 7
正常组 HBV感染组 P值
11 10
6 5 4 3 2 1 0 慢性HBV感染组 正常组
HBV感染对人肝CYP450 3A4 酶活性影响的临床意义
筛选期
随机期
Nicholls SJ et al. Curr Med Res Opin 2011; 27; 1119–1129.
SATURN研究：可定对ALT的影响优于阿托伐他汀
参数 主要心血管不良事件（MACE） RSV 40mg （n=691） 7.5% ATV 80mg （n=691) 7.1%
Sorof J et al. Diabetes Res Clin Pract. 2006;72(1):81-7.
URANUS：瑞舒伐他汀对轻中度CKD患者肾功 能的影响与阿托伐他汀相似
• 所有人群
• 中度肾功能不全患者 （基线eGFR< 60 mL/min/1.73m2）
P>0.05
eGFR （ mL/min/1.73m2）
Ridker PM et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55(12):1266-73.
AURORA：瑞舒伐他汀在透析患者 中应用耐受性和安全性良好
瑞舒伐他汀 安慰剂 P值 (n=1389) (n=1378) 96.3 96.7 0.56 任何不良事件 82.1 84.1 0.80 任何严重不良事件(SAE) 31.5 32.1 0.78 需要永久停止使用研究药物的 1.2 0.8 0.35 与药物相关的 SAE SAE 在超过2700例终末期肾病患者使用中， 46.1 48.0 0.49 导致死亡的不良事件 4.8 3.9 0.28 肝脏疾病 22.3 24.9 (P=0.56) 0.21 肌病 可定治疗组的不良事件发生率与安慰剂相似 0.2 0.1 0.66 横纹肌溶解 7.7 8.6 0.41 新诊断的癌症 0.7 1.0 0.40 新发糖尿病 ALT >4 X ULN 0.4 0.4 0.75 0.5 0.4 0.79 肌酸激酶 3-5 X ULN 0.2 0.2 0.99 肌酸激酶 >5 X ULN
1.13
1
0.8
急性肝损伤发生率
0.6
0.4
0.33
0.2
0 其他他汀 (n=166900人年数) 瑞舒伐他汀 (n=29900人年数)
•
研究设计：对美国(2003.9.1-2004.2.29)、英国(2003.4.1-2005.12.31)、荷兰 (2002.12.31-2005.1.1)和加拿大(2003.7.1-2005.3.31)四国的医疗保健数据库进行分 析
• • 目的：评估瑞舒伐他汀10mg在接受常规血液透析患者中应用的疗效与安全性 设计：纳入2750例接受血液透析治疗≥3个月、50-80岁的终末期肾病患者，随机接受瑞舒伐他 汀10mg/d或安慰剂治疗，治疗共4.6年，评估生存和心血管事件。
发生不良事件的患者比例（%）
Fellström BC et al. N Engl J Med. 2009;360(14):1395-407.
20
30
40
50
60
70
LDL-C的降低 (%)
氟伐他汀 (20, 40, 80mg) 洛伐他汀 (20, 40, 80mg)
*连续检测2次升高>正常上限的3倍
辛伐他汀 (40, 80mg) 瑞舒伐他汀 (10, 20, 40 mg) 阿托伐他汀 (10, 20, 40, 80mg)
•
研究设计：回顾性分析了12569例患者中应用瑞舒伐他汀治疗的安全性，评估瑞舒伐他汀10-40mg/d 治疗的获益-风险特性。在对照研究中，瑞舒伐他汀10-40mg的不良事件发生率与其他他汀相似。
SATURN研究：瑞舒伐他汀 40mg治疗2年，降 低斑块总体积显著优于阿托伐他汀80mg
TAV改变(mm3)
P=0.01†
-4.4
P=0.01*
-6.4
P<0.001*
† comparison between groups. * comparison from baseline Nicholls SJ, et al. N Engl J Med 2011;365:2078-87.
肝毒性
高或提高他汀的剂量
之前存在肝炎 之前存在转氨酶水平抬高
合用CYP450抑制剂
合用具有肝毒性的药物
Bottorff MB. Prev Med Manag Care. 2004;4 :S30-37.
1相药酶—细胞色素P450(CYP450)可以被诱导或抑制
影响P450活性的因素：
药物、食物、营养和环境 年龄、性别、内分泌 肝病，其他疾病 遗传因素
药物
• 可的松 • 阿霉素 • 雌二醇 • 吗叮晽 • 长春新碱 • 阿普唑伦 • 芬太尼 • 洛伐他汀 •阿托伐他汀 • 阿司咪唑 • 卡马西平 • 克拉红霉素 • 环孢霉素 • 环磷酰胺 …….
肝脏 细胞色素 P450-3A4
药物代谢缓慢 药物浓度易超 出安全范围
毒性 增加
抑制
感染HBV
可定肝脏负担小：亲水性他汀，90%原型 排泄，不通过CYP450 3A4代谢。
可定肝脏安全性突出
亲水性他汀，肝脏代谢负担小
肝脏通过两相酶系对药物或化学物质进行代谢
I相反应
药物被转化为极性（亲水性）代谢产 物，通过结合或暴露下列基团 ：
-OH、 -SH、-NH2、 -COOH
代谢产物通常无活性 可能极化完全，利于从胆汁、尿液排 出体外
II 相反应
进一步结合内源性化合物，形成具有 更强水溶性的代谢物 结合物有葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、 氨基酸
RSV 40 mg
RSV 20 mg
ATV 40 mg
随访: 周: 1 –4 IVUS 脂质 2 –2
ATV 80 mg
3 0
4 13
5 26
6 39
7 52
8 65
9 78
10 91
11 104
脂质
IVUS 安全性 安全性 脂质 安全性 脂质 安全性 脂质 安全性 脂质 安全性 安全性 安全性 安全性
Sorof J et al. Diabetes Res Clin Pract. 2006;72(1):81-7.
JUPITER：瑞舒伐他汀对中度 CKD患者肾功能无不良影响
100
eGFR（ mL/min/1.73m2）
JUPITER研究伴中度CKD亚组分析 基线 eGFR<60 mL/min/1.73m2
• 在冠心病患者中，使用IVUS来比较瑞 舒伐他汀40mg和阿托伐他汀80mg在动 脉粥样硬化疾病上的疗效
Nicholls SJ et al. Curr Med Res Opin 2011; 27; 1119–1129.
研究设计
1385例有症状的冠心病患者（血管造影狭窄>50%） LDL-C（>80mg/dL, 过去4周有他汀治疗) 或（>100mg/dL, 过去4 周无他汀治疗）
Garcí a Rodrí guez LA, et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2010;19(12):1218-24.
同等降脂幅度下，可定®对ALT的影响最小
3.0 发现ALT >正常上限 3 倍 的患者比例 *(%) 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0