骨质疏松与钙磷代谢-肾脏-2012

β-CrossLaps(I型胶原交联C-末端肽) -骨吸收标志物
• 是I型胶原降解所特异的产物； • 反映破骨细胞的活性 • 增高反映了骨吸收程度的增加，骨质流失的增加， 多见于骨质疏松症，Paget’s病（变形性骨病）。 • 用于检测骨质疏松症或其他骨疾病的抗吸收治疗疗 效。 • 是目前国际上公认的代表骨吸收的标志物
目录
• 钙磷代谢的调控
• 骨转化的指标 • 骨质疏松症
骨质疏松的定义(WHO1993)
骨质疏松是以骨量低下、骨组织微结
构破坏为特征，并导致骨脆性增加，
易致骨折的一种疾病
Normal bone
Osteoporosis
骨质疏松症的定义
骨质疏松症是一种以骨骼强度受损为特征的骨骼疾病,它能 使人的骨折危险性升高. 骨骼强度主要是骨密度和骨质量的 综合体现.
19 %
46 %
其它 椎体 髋部 腕部
椎体骨折的常见症状和体征
急性症状
自发性或轻度受力背部疼 痛 背部活动受限 卧床休息疼痛常可缓解, 直 立咳嗽或打喷嚏时加剧
I 型前胶原氨基端和羧基端肽链（总P1NP 和 P1CP）在多肽酶的作用下，被裂解下来 P1NP 和P1CP 被视为骨形成标志物
P1NP
• P1NP/PICP主要由骨骼生成 • P1NP浓度高于PICP，日间波动小，不受饮 食影响 • P1NP(1型原骨胶原-N端前肽)是I型胶原质 沉积的特异性标志物，因此可定义为一个 具有真正意义的骨形成标志物。临床用于 骨质疏松的疗效观察和预后判断。
降钙素对钙磷的调节
• 减弱溶骨过程，使骨组织释放的钙磷减少， 钙磷沉积增加，因而血钙与血磷含量下降。 • 抑制肾小管对钙、磷、钠及氯的重吸收
CT具有降低血钙、降低血磷的作用
降钙素的作用
• 成人降钙素对血钙的调节作用较小，因为 降钙素引起的血钙浓度下降，可强烈地刺 激PTH的释放，PTH的作用完全可以超过 降钙素的效应。
骨质疏松骨
20% 强度降低
70% 强度降低
Silva MJ, Gibson LJ. Bone. 1997;21:191-9
骨量随年龄变化规律
骨质疏松症演变进程
健康的脊 柱
脊柱后凸 （驼背）
50岁 更年期l
出现血管舒缩症状
55岁以上 绝经后期
椎骨骨折的危险性高于其它类 型的骨折
75岁以上 驼背
髋骨骨折危险性高
继发性骨质疏松症的病因分类
内分泌异常 甲状腺功能亢进 甲状腺功能减退 垂体泌乳素瘤 甲状旁腺功能亢进 性腺功能减退 药物 糖皮质激素 抗癫痫药 甲状腺素 肝素，酒精 恶性肿瘤 多发性骨髓瘤 白血病 淋巴瘤 淋巴细胞增多症 慢性疾病 胃肠吸收障碍 肝功能损害 慢性肾病 类风关、氟骨病 先天性遗传疾病 骨形成不全 高胱氨酸尿 Marfan症候群 营养不良 维生素C 缺乏 维生素D缺乏 蛋白质 其他 制动、废用和失重等
骨特异性碱性磷酸酶（BSAP)
• 成骨细胞分泌的糖蛋白，反映骨形成的指 标 • BASP升高：佝偻病、骨软化、甲旁亢、变 形性骨炎、骨转移等，高转化性骨质疏松 也稍有增高 • 日夜波动小，不受肾功能影响
骨吸收的指标
β -CrossLaps(I型胶原交联C-末端肽)
β -Cross Laps是骨重建过程中I型胶原被降解后释放入血的片断 β -Cross Laps从肾脏排出。
抗酒石酸酸性磷酸酶5b
• 抗酒石酸酸性磷酸酶有6种同工酶 • 破骨细胞特异性表达的是抗酒石酸酸性磷 酸酶5b • 是反映破骨细胞活性的指标 • 容易降解
骨的代谢过程
总 I
两个阶段: 吸收和合成
型 原 骨 胶 原 氨 基 端 前 肽
N 端骨钙素
酸性磷酸酶5b
β胶原
BSAP
降解 产物
常用骨转换标志物
PTH
• 由甲状旁腺合成及分泌 • 84个氨基酸组成的单链多肽激素 • 调节作用： （1）对骨：促进骨液中的钙转移到血液
促进 破骨细胞
（2）对肾：促进肾小管重吸收钙，抑制重吸收磷 （3）对小肠：PTH激活肾中1α-羟化酶 促进小肠对钙磷的吸收
PTH具有升高血钙、降低血磷的作用
PTH
• PTH的分泌主要受血浆钙浓度变化的调节。 血浆钙浓度轻微下降时，就可使甲状旁腺 分泌PTH迅速增加。相反，血钙浓度升高 时，PTH分泌减少。 • 长时间的高血钙，可使甲状旁腺发生萎缩， 而长时间的低血钙，则可使甲状旁腺增生 甚至形成自主分泌的腺瘤。
降钙素分泌启动较快，在1h内即可达到高峰， 而PTH分泌高峰则需几个小时
• 降钙素的作用快速而短暂，而进食可刺激 降钙素的分泌，所以对高钙饮食引起的血 钙升高回复到正常水平起着重要作用。
常见的钙磷代谢异常性疾病
• 甲状旁腺 功能亢进 功能减退 • 维生素D 缺乏或抵抗 中毒 • 靶器官的异常（ 消化道，骨骼，肾）
骨钙素:联结钙元素功能
胶原纤维
骨钙素: Bone-γ-Glutamic-Protein BGP
钙
骨钙素
• 了解成骨细胞，特别是新生成的成骨细胞的活动 及状态。 • 骨钙素值随年龄的变化及骨更新率的变化而不同。 骨更新率越快，骨钙素值越高，反之降低。 • 在原发性骨质疏松中，绝经后骨质疏松症是高转 换型的，所以骨钙素明显升高；老年性骨质疏松 症是低转换型的，因而骨钙素升高不明显。故可 根据骨钙素的变化情况鉴别骨质疏松是高转换型 的还是低转换型的； • 有昼夜节律，半衰期短，受肾功能影响，易降解
骨微结构 转换率 微损伤累积 矿化程度 基质 / 胶原质量
NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis. JAMA 285 (2001): 785-95
骨微结构的重要性
正常的骨小梁
10%骨密度的丢失 正常骨 骨小梁变细 10% 骨密度的丢失 水平骨小梁的丧失
骨形成标志物 • • • • • I型原胶原N-端前肽(PINP) 血清碱性磷酸酶 （ALP） 骨钙素(OC) 骨源性碱性磷酸酶(BALP) I型原胶原C-端前肽 (PICP)
骨吸收标志物
• 血I型胶原交联C-末端肽（ β -CrossLaps) • 尿钙/肌酐比值（Ca/Cr） • 血浆抗酒石酸酸性磷酸酶 5b（TPACP5b） • 尿I型胶原C端肽（U-CTX ） • 尿I型胶原N端肽（U-NTX ） • 尿吡啶啉（Pyr） • 脱氧尿吡啶啉（d-Pyr）
骨钙素（Osteocalcin）－骨转化标志物
骨钙素是一种分子量约为5800D的骨特异性蛋白，是骨骼中除胶原蛋白外最 常见的蛋白 在骨合成中，成骨细胞产生骨钙素，此过程依赖于VitaminK，同时VitaminD3有促 进产生骨钙素的作用。 成骨细胞骨钙素产生后一部分吸收进入骨基质，另一部分释放 进入外周血。 维持正常骨矿化、抑制异常羟基磷灰石结晶形成、抑制软骨的矿化速率。
骨转化的过程中产生的代谢物或酶 • 骨形成指标：成骨细胞活动及骨形成的代 谢产物 • 骨吸收指标：破骨细胞活动及骨吸收的代 谢产物，特别是骨基质的降解产物 • 骨转化指标反映了骨重塑的动态情况
骨的代谢过程
两个阶段: 吸收和合成
骨形成的标志物
I型原骨胶原
1型前胶原N端肽 1型胶原
1型前胶原C端肽
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原发性骨质疏松症的病因
• 影响骨吸收的因素 雌激素 维生素D 甲状旁腺激素 其他 • 影响骨形成的因素 钙的摄入量 遗传因素和生活方式的影响
年龄相关内分泌因素改变
1.性甾体水平下降 目前的研究结果提示，老年男性的雌激素在调节骨转换 方面扮演重要角色，但骨折的发生很可能是雄激素和雌激素 共同作用的结果。 2.GH-IGF-1下降 老年人垂体分泌功能下降限制了生长激素的脉冲式分泌， 由此降低了肝脏产生IGF-1和IGF结合蛋白3，这一结果导致 了性激素结合球蛋白（SHBG）分泌增加、SHBG和性甾体 结合增加，从而降低了性甾体的生物利用度。 3.VitD-PTH轴改变 老年钙的饮食摄入减少、肾功能衰退引起的VD合成减 少、日照不足减少都导致负钙平衡。从而刺激了PTH分泌增 加，甚至导致年龄相关性继发性甲旁亢，导致骨流失以及骨 折风险增加。
骨质疏松与钙磷代谢
北大医院内分泌 董爱梅
目录
• 钙磷代谢的调控
• 骨转化的指标 • 骨质疏松症
钙磷代谢的调控
钙、磷的含量与分布
钙、磷在体内的分布
钙 部位 磷
含量 （g ） 1200 6
占总钙（%）
含量 （g） 600 100
占总磷（%）
骨及牙 细胞内液
99.3 0.6
85.7 14.0
细胞外液
Eleven Gielen，et al. OP in men. Best Prac & Res Clin Endo &Meta.2011;25:321-335
骨质疏松症的分类
I型和II型骨质疏松症的特点
I型 II 型 ( 绝经后骨质疏松) (老年性骨质疏松) 性别（男/女） 1：6 骨量丢失 松质骨>皮质骨 丢失速率 加速 易骨折部位 椎体、远端桡骨 甲状旁腺素 降低或正常 1,25(OH)2D3 继发性降低 钙吸收 降低 主要发病因素 绝经 1：2 松质骨=皮质骨 不加速 髋骨、椎体、尺桡骨 增加 原发性降低 减少 年龄老化
1
0.1
6.2
0.3
磷的代谢
食入磷 1200mg/天 消化道进入肠道100mg/天 肠道 肠道吸收900mg/天 粪便排出 400mg/天
肾小管近端小管： Na/Pi共转运蛋白
骨及软组织
形成 吸收
磷池 肾脏
尿排出
800mg/天
体内钙磷代谢的调节
甲状旁腺素 （PTH） 神经体液的调节 降钙素 （CT） 1,25-(OH)2-D3 调节方式： （1）影响小肠对钙磷的吸收 （2）影响钙磷在骨组织与体液间的平衡 （3）影响肾脏对钙磷的排泄
骨重建（骨转化）的偶联过程
Pre-osteoblasts Monocytes Osteoclasts
Osteoblasts
Osteocytes
骨质疏松与骨转化
• 骨吸收和骨形成的失衡 骨吸收>骨形成 骨吸收增强 骨形成减少
骨转化的生化指标 bone turnover markers
NIH Consensus Conference 2001
正常骨
骨质疏松骨
NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis. JAMA 285 (2001): 785-95
骨强度 NIH 共识声明 2000
骨强度
骨质量
+
骨密度
1. 2. 3. 4. 5.
临床表现（1）
• 多数患者缺乏特异表现 • 腰背、髋部疼痛或持续性肌肉疼痛 骨痛多发生在脊柱、骨盆与四肢，常为持 续性钝痛,负重后加重，且疼痛与骨质疏松 程度平行
突然加重的腰背疼痛及功能障碍提示新发 椎体骨折的可能
临床表现（2）
• 骨折 胸、腰椎、髋部、桡、尺骨远端和肱骨近 端为常见部位。
15 % 19 %
继发性或三发性甲状旁腺功能亢进症
Vitamin D-代谢
7-脱氢胆固醇
胆骨化醇
25-(OH)D3
1, 25-(OH)2D3
维生素D对钙磷代谢的影响
• 促进小肠粘膜上皮细胞对钙磷的吸收 • 骨骼 ----促进肠道钙、磷的吸收，增加血钙、血磷含量， 刺激成骨细胞的活动，从而促进骨盐沉积和骨的形 成 ----血钙浓度降低时，在PTH的参与下提高破骨细胞 的活性，动员骨钙入血，使血钙浓度升高。 • 提高肾小管对钙、磷离子重吸收的能力，使尿钙、 磷的排出量减少
ß-CrossLaps受昼夜节律影响而变化
40个正常人的ß-CrossLaps昼夜节律变换
M, et al.; Clin Chem 1999;45:1858-1860
ß-CrossLaps受进食影响而变化


不进食组 进食组
其他胶原降解的产物
• I型胶原交联N-末端肽 • 胶原分子降解与羟赖氨酸或赖氨酸形成的交联产 物 吡啶啉 脱氧吡啶啉 吡啶啉对光敏感，紫外线下分解
目录
• 钙磷代谢的调控
• 骨转化的指标 • 骨质疏松症
骨骼成分
• 人类骨骼成分主要由 胶原蛋白质 羟基磷酸钙构成的羟磷灰石[3Ca3(PO4)2.Ca(OH)2] 非胶原蛋白－骨钙素，与羟磷灰石有高亲和力 • 胶原蛋白质由成骨细胞分泌，胶原聚合成胶原纤维 作为骨盐沉淀的骨架。 胶原蛋白质像钢筋，磷酸钙像钢筋间隙中的混凝 土，骨钙素像混凝土的粘合剂。