碳青霉烯耐药的肠杆菌科管理指南

经验性治疗
怀疑是隐形肠杆菌感染 严重感染 当地流行／爆发情况 危险因素 怀疑ESBLs 耐药 怀疑碳青霉烯酶耐药 碳青霉烯＋ 替加环素＋ 多粘菌素or磷霉素or庆大 霉素 头孢他定阿维巴坦
哌拉西林他唑巴坦 ＋／－ 阿米卡星／庆大霉素 碳青霉烯 头孢洛扎他唑巴坦 头孢他定阿维巴坦
RISK FACTORS 风险因素
对产kpc酶的肺炎克雷伯治疗方案专家 推荐（剂量调整推荐基于肾功能及体外药敏数据）
KPC-Kp meropenem MIC≤ 8–16 mg/l （美罗培南mic‘小于等于8-16的）
原发性血来自百度文库感染
肺炎
腹腔感染
尿道感染
美罗培南 2g q8 h i.v. 吸入性抗生素＋美罗培南 ＋ 替加环素 100 mg 2g q8h i.v.+替加环素 100 美罗培南 2g q8h i.v.＋替加环 q12 ＋多粘菌素 4.5 mg q12 i.v.＋多粘菌素 4.5 素 100mg q12 i.v.＋ 多粘菌素 美罗培南 2g q8h i.v.＋ 磷霉 mu q12 i.v.或 庆大霉 MU q12 i.v 或 庆大霉素 3- 4.5 MU q12 i.v.或 庆大霉素 3-5 素 4g q4 i.v.＋庆大霉素 3-5 素 3-5 mg／kg／day 5 mg／kg／day i.v.或磷 mg／kg／day i.v.或磷霉素 4g mg／kg／day i.v 或 多粘菌 i.v.或磷霉素 4g q4 i.v. q4 i.v. 霉素 4g q4 i.v. 素 4.5 MU q12 i.v. 头孢他定阿维巴坦 2.5g q8 i.v. 头孢他定阿维巴坦 2.5g q8 i.v. 头孢他定阿维巴坦 2.5g q8 i.v. 头孢他定阿维巴坦 2.5g q8 i.v.
对产kpc酶的肺炎克雷伯治疗方案专家 推荐（剂量调整推荐基于肾功能及体外药敏数据）
KPC-Kp meropenem MIC> 8–16 mg/l
原发性血流感染 肺炎 腹腔感染 尿道感染
替加环素 100mg q12 i.v.＋ 吸入性抗生素 ＋ 多粘菌素 多粘菌素 4.5MU q12i.v.＋ 替加环素 100mg q12 i.v.＋ 4.5 MU q12 i.v.＋替加环素 庆大霉素 3-5mg／kg／ 多粘菌素 4.5MU q12 i.v.＋ day或阿米卡星15– 多粘菌素 4.5MU q12 ＋ 磷 100mg q12 i.v.或 庆大霉素 磷霉素 4g q6 i.v.＋／－复 霉素 4g i.v.或 庆大霉素 3- 3mg／kg／day ＋／－ 利 20mg/kg/day every 24h 方新诺明 20mg／kg／day 5mg／kg／day i.v. i.v 福平 600-900 mg i.v. （每6小时服用） 头孢他定阿维巴坦 2.5g q8 头孢他定阿维巴坦 2.5g q8 头孢他定阿维巴坦 2.5g q8 头孢他定阿维巴坦 2.5g q8 i.v. i.v. i.v.＋甲硝唑 i.v.


运用抗生素的药代动力学和药效学将能使抗生素对CRE感染带来最大化的影响。
针对ESBLs所致的耐药菌感染，酶抑制剂是碳青霉烯类药物最佳的代替品。最主要的例 如哌拉西林他唑巴坦 MIC 16/4mg/ml 或更少。

联合用药总体来说比单药治疗更加有效。
内容要点

耐药肺炎克雷伯对美罗培南MIC＝8–16mg 或更小时，碳青霉烯类药物可以 在药物浓度监测前提下通过加大剂量，延长给药时间等方式，联合大剂量替 加环素或多粘菌素，或氨基糖苷类药物进行治疗。 耐药肺炎克雷伯对美罗培南MIC高于8–16mg/ l的情况时，碳青霉烯应该不 再被推荐使用，一系列基于体外药敏的联合治疗方案应该被选择（多粘菌素， 高剂量替加环素，磷霉素以及氨基糖苷类药物。） 严格的感染控制措施以及心得治疗药物／方案介绍
同血流感染用药
头孢洛扎他唑巴坦 1.5g q8h i.v.
头孢他定阿维巴坦 2.5g q8h i.v.
头孢洛扎他唑巴坦 1.5g q8h i.v.＋甲硝唑 500mg q8h i.v.
头孢他定阿维巴坦 2.5g q8h i.v.＋甲硝唑 500mg q8h i.v.
用药推荐

派拉西林他唑巴坦：负荷剂量（4.5g in 1 h），随后维持剂量持续注射 （16/2g 每24小时）
多中心回顾性队列研究
观察性研究 系统综述
观察性回顾性队列研究
125
205 20个研究的899例
50
41.60%
40% － 38% 44.90% 34.10%
34.1% vs 54.3%
27.2% vs 44.4% 27.4% vs 38.4% － 51.7% vs 48.3% 30.4% vs 38.4%
Primary BSI （原发性血液感染） 哌拉西林他唑巴坦（16/2 g every 24 h i.v. every 24 h i.v. (a) 美罗培南 1g q 6h i.v.（b） 厄他培南 500mg Q6h i.v.(c) 亚安培南 1g q8h i.v（d） 头孢洛扎他唑巴坦 1.5g q8h i.v. 头孢他定阿维巴坦 2.5g q8h i.v. Pneumonia（肺炎） Abdominal infection（腹腔感染） Urinary tract infection（尿路感染）
碳青霉烯耐药的肠杆 菌科管理指南
翻译并整理自： THE MANAGEMENT OF MULTIDRUG-RESISTANT ENTEROBACTERIACEAE
MATTEO BASSETTI, MADDALENA PEGHIN, AND DAVIDE PECORI
内容要点

多重耐药的肠杆菌科往往与 产ESBLs酶以及产碳青霉烯酶相关，这一现象也成为了全 球性的威胁。 现有的针对多重耐药的治疗推荐依据几乎都是从回顾性，非随机对照的研究中获得。 本文主要介绍多重耐药肠杆菌所带来的挑战，以及专家对其治疗所提出的建议。 为了抵制 CRE的威胁，对于产ESBLs以及MDR耐药菌中对美罗培南mic大于8小于16的 感染，保守的碳青霉烯用药策略应该被考虑。

肺克的基因分型及耐药类型
碳青霉烯酶类型
KPC VIM (MBLs) NDM (MBLs) OXA-48
分子类型
A B B D
水解的底物 所有b内酰胺类 除氨曲南外的所有b内酰胺类 除氨曲南外的所有b内酰胺类 青霉素类，碳青霉烯类
肠杆菌科分布 肺炎克雷伯；大肠杆菌；不同的肠杆菌属 肺炎克雷伯 肺炎克雷伯；大肠杆菌 主要为肺炎克雷伯；不同的肠杆菌属
但随着一些分型对厄他培南产生耐药，厄他培南被建议使用高剂量，长时间输注来应对 体外药敏实验显示(MIC) 0.25mg/l 时的感染。
酶抑制剂：内酰胺类药物联合酶抑制剂是治疗ESBLs的碳青霉烯类药物的替代方案。
虽然没有强有力的证据证实，但在临床实践中，酶抑制剂被认为在治疗ESBLs时疗效欠佳。 最近的部分研究显示相对于碳青霉烯类经验性用药，内酰胺类药物联合酶抑制剂治疗 ESBLs 可能会导致接近两倍的死亡风险；但也有多中心，回顾性队列研究显示，当参照体 外药敏数据敏感时，用内酰胺药物酶抑制剂治疗ESBLs,其疗效和碳青霉烯类药物一致。
庆大霉素组20.7% vs 没有联合庆大霉素 37.5%
Lee et al. [45], 2012
Tumbarello et al. [36], 2012
Daikos et al. [40], 2014 Tzouvelekis et al. [41],2014 Gonzalez-Padilla et al. [42], 2015 De Oliveira et al. [46］， 2015


ESBLS b-lactams
碳青霉烯：既往认为产ESBL的治疗最佳方案就是碳青霉烯，这就使得在这类病人
中处境变得两难。
碳青霉烯已经很长时间的被选择用于ESBLs的感染治疗，大多数研究都证实了美罗培南和 亚安培南的有效性，有少部分的研究则表明厄他培南将会是有限可选替代中的一种，因 为其可以较上述两类碳青霉烯更好的防止耐药铜绿和鲍曼的选择与产生。
First-line therapy（一线用药）
哌拉西林他唑巴坦（16/2 g every 24 h i.v. every 24 h i.v. (a) 美罗培南 1g q 6h i.v.（b）
同左
厄他培南 500mg Q6h i.v.(c) 亚安培南 1g q8h i.v（d） 替加环素 50mg q12h i.v.（e） 头孢洛扎他唑巴坦 1.5g q8h i.v.＋甲硝唑 500mg q8h i.v. 头孢他定阿维巴坦 2.5g q8h i.v.＋甲硝唑 500mg q8h i.v. Second-line therapy（二线用药）
地理流行区域 美国，希腊，意大利，以色列，中国 希腊，意大利 巴尔干半岛，中东，印度次大陆 北非，西班牙，中东
单药与联合
单药治疗与联合治疗
作者，发表时间
Zarkotou et al. [38], 2011
研究形式
回顾性 回顾性 系统综述
病例数
53 41 38个研究，105个案 例
总体死亡率
联合vs单药
bInhaled antibiotic: colistin 2 MU every 8 h or tobramycin 300 mg every 12 h or amkacin 250 mg every 24 h.
吸入性抗生素：多粘菌素 2MU q8 或 妥布霉素 300mg q12 或 阿米卡星 250mg q24
低死亡率治疗方案
替加环素＋多粘菌素
52.8%（感染死亡率34% ） 联合的死亡率较低 39% 36% 13% vs 57.8% 25% vs 49%
Qureshi et al.[37], 2012
多粘菌素或替加环素＋碳青霉 烯
不同联合用药方案之间死亡率 没有差异 替加环素＋多粘菌素＋美罗培 南 碳青霉烯类的组合 包含美罗培南的联合治疗
回顾性队列研究 多中心回顾性队列研究
118 661
联合治疗并不比单药治疗好 含有美罗培南的联合治疗
Tumbarello et al. [39], 2015
对产kpc酶的肺炎克雷伯治疗方案专家推 荐（剂量调整推荐基于肾功能及体外药敏数据）
对产kpc酶的肺炎克雷伯治疗方案专家 推荐（剂量调整推荐基于肾功能及体外药敏数据）
美罗培南：负荷剂量（1g in 1h），随后维持剂量持续注射（1 g every 6 h in 6 h)
厄他培南：维持剂量持续注射（500 mg 每6小时，4小时内完成） 亚安培南：负荷剂量0.5或1g，一小时内注射完，维持剂量持续输注0.5g q6或1g q8 ，2小时内输入。 替加环素：如果替加环素mic 0.5mg/l或更少时负荷剂量100mg 一小时内 输注。随后维持剂量50mg q12. 如果替加环素mic 0.5－1mg/l时，负荷剂 量200 mg 一小时内输注。维持剂量100mg q12。
医院获得性的CRE
当地爆发／流行 年龄>70 糖尿病 Charlson index >3 ICU入院经历 侵入性操作（CVC, 内窥镜） 之前用过头孢菌素 之前用过氟奎诺酮类药物 之前用过碳青霉烯
治疗推荐
ESBL Enterobacteriaceae PTZ MIC≤16 / 4 mg/l（PTZ MIC, 派拉西林他唑巴坦的最低抑菌浓度. ）
美罗培南 1g q6h i.v.（b）
美罗培南 1g q6h i.v.（b）
厄他培南 500mg q6h i.v.（c）
亚安培南 0.5g q6h i.v.（d） 亚安培南 1g q8h i.v.（d）
厄他培南 500mg q6h i.v.（c）
亚安培南 0.5g q6h i.v.（d） 亚安培南 1g q8h i.v.（d）
RISK FACTORS 风险因素
风险因素 社区获得性的ESBLs
年龄>70 糖尿病 Charlson index >3 之前有入院经历 转院 使用导尿管 复发性或阻塞性尿路感染 之前用过氨基青霉素 之前用过头孢菌素 之前用过氟奎诺酮类药物 最近有出现在高发流行地带
医院获得性的 ESBLs
当地爆发／流行 住院时间延长 侵入性操作(>MV) 之前有ESBL定植 之前用过头孢菌素 之前用过氟奎诺酮类药物 之前用过碳青霉烯
同血流感染用药
碳青霉烯 i.v.＋阿米卡星 1520mg／kg／day i.v. 或替加环素 50mg q12 i.v.（e）
同左
同左
碳青霉烯 i.v.＋阿米卡星 15-20mg／kg ／day i.v.或磷霉素 4g q6h i.v.
Enterobacteriaceae PTZ MIC > 16/4 mg/l and/or severe infection