双重抗血小板治疗与消化道出血

Artery wall
肾上腺素 PAF
ADP
凝血酶
TXA2
胶原
5-羟色胺
氯吡格雷 阿司匹林
腺苷
潘生丁
AMP ADP
GP IIb/IIIa 纤维蛋白原
GP IIb/IIIa拮抗剂
前列环素
摄取
GP IIb/IIIa 血小板
N 12,500 28 个国家 波立维 阿司匹林 75–325 mg 无ST段抬高的急 性冠脉综合征 R (不稳定性心绞痛 或 非ST段抬高性 心肌梗死) 双盲治疗 3－12个月 阿司匹林 75–325 mg
中国药物警戒 2010 07 (05): 280-280


Dr.Weil : all doses of aspirin are associated with an increased risk of GI bleeding. The risk of GI bleeding was dose related while examining the relationship between aspirin intake and hospitalizaion: Aspirin: 75 mg/d odds ratio 2.3 150 mg/d odds ratio 3.2 300 mg/d odds ratio 3.9 The risk of upper GI bleedingfor plain, enteric-coated, or buffered did not differ. Long-term aspirin therapy, even at a low dose (50 to 162.5 mg/d), may cause overt GI bleeding.
Generally caused by a partially occlusive, platelet-rich thrombus in a coronary artery
Unobstructed lumen
GP IIb-llla
platelet
thrombus
fibrinogen
Ruptured plaque
p值 NS NS NS
‡包括阿司匹林；
NS = 无显著统计学差异
The CURE Investigators. Lancet August 2001 M Sabatine, et al. 2005, In press.



ASA Thienopyridins/clopidegrel ‎ blocker β Low cholesterol diet Exercise Coronary revascularization Cholesteral-lowering drug
GIB(+)患者比GIB(－)患者30天时 缺血性事件率显著增加
阿司匹林选择性地将COX多酞链第529位-单丝氨 酸残基的羟基乙酰化, 不可逆性地使该酶失活。 由于血小板无细胞核, 它们再不能形成新的蛋 白质, 因此阿司匹林对血小板的抑制作用将会在血 小板的整个生命周期(大约7-10d)持续存在。因此, 虽然阿司匹林的半衰期只有2-3小时, 但它的抗血 小板作用能持续5-7天。

75 mg每日一次 (~6250例患者)
安慰剂 1 片每日一次 (~6250例患者) R=随机分组
CURE Study Investigators Eur Heart J 2000;21:2033–2041

下列一组事件中的任一事件首次发生:

心血管死亡

心肌梗死
中风 (缺血性，出血性，或类型不能确定) 顽固性缺血
44.9%
P=0.001
40% 30% 20% 10% 0%
25.0%
13.0%
10.9%
MACE
停用抗血小板药
大出血与ACS患者远期结局相关

观察了1358例DES患者，出院后使用氯吡格雷+ASA12个月，平均随访32个月 大出血导致抗血小板停药率增加，进而导致患者死亡、MACE和支架内血栓发 生危险显著增高
随访月数
‡包括阿司匹林
*心血管死亡，心肌梗死，或中风
The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001 Data on file
复发缺血事件的病例% * 14 12 10 8
获益在用药数小时内即可出 现，并在12月内持续增加
20% RRR
6
4 2 0 0
30天 PCI 开放治疗* 2–4 weeks 30天
12 月
波立维 75 mg od + 标准治疗† (n=1313)
12 月
安慰剂 1 片 od + 标准治疗† (n=1345)
PCI=经皮冠状动脉介入术
* Open-label therapy could include ADP-receptor antagonist in combination with ASA † Standard therapy always included ASA, and could also include heparin, LMWH, GP IIb/IIIa inhibitors post-randomization, beta-blockers, ACE inhibitors, lipid-lowering agents, and/or other therapies or interventions (e.g. PTCA, CABG) at physician’s discretion LMWH, low-molecular-weight heparin; GP, glycoprotein; PTCA, percutaneous transluminal coronary angioplasty; CABG, coronary artery bypass graft
‡包括阿司匹林
p=0.00009
n=12,562
标准治疗‡ 波立维 + 标准治疗‡
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
随访月数
The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001 Data on file
*心血管死亡，心肌梗死，或中风
波立维 + 单纯 标准治疗‡ 标准治疗‡ (n=6259)（%） (n=6303)（%）
未出血
出血
John W. Eikelboom, et al. Circulation 2006;114: 774 - 782
(OASIS 注册/OASIS-2及CURE)


小出血可导致抗血小板停药率增加 小出血可导致1年时MACE发生危险显著增高
小出血(+) 小出血(-)
70% 60% 50%
P<0.001
双重抗血小板治疗与上消化道出血
阜外心血管病医院 冠心病诊治中心
毛 懿
Email: alexanderM@
பைடு நூலகம்
Acute Coronary Syndromes
by fibrinogen at platelet receptors GP IIb-llla at site of plaque rupture
12.6%
31% RRR
p=0.002 n=2658
0.0 0 10 40 100 200 300
a
†至
b
400 随访天数
12 个月
‡包括阿司匹林
a = 从随机分组至PCI的时间中位数 (10 天) b = PCI时间中位数后 30 天
The CURE Investigators. Lancet August 2001
The CURE Investigators. Lancet August 2001
PCIPCI 至 30 天 严重出血 危及生命的出血 其它严重出血 轻微出血 PCI 至随访结束时 严重出血 危及生命的出血 其它严重出血 轻微
波立维 + 标准治疗‡ %
1.6 0.7 0.9 1.0
标准治疗‡ %
5
10
15 20 随访天数
25
30
The CURE Investigators. Lancet August 2001
PCI-CURE – 总体长期† 结果
从随机分组至随访结束时 ，心血管死亡或心肌梗死的联合终点
0.15 累 积 事 件 率 0.05 0.10 8.8% 标准治疗‡ 波立维 + 标准治疗‡ †
70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%
3.8% 大出血(+) 大出血(-) 63.6%
P<0.001
47.3%
P<0.001
23.6%
P=0.002
12.5% 12.7% 3.1% MACE ST 停用抗血小板药 11.5%
死亡
20%
GIB(+) GIB(-)
18.3%
16%
The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001
心血管死亡、心肌梗死、或紧急血运重建的联合终点
累积事件率 0.08 0.06 0.04 0.02
标准治疗 ‡ 波立维 + 标准治疗
6.4%
‡
4.5%
30% RRR
p=0.03 n=2658
0.0
0
‡包括阿司匹林
RR
CI
主要终点 †
心血管死亡
9.3
5.1
11.4
5.5
0.80
0.72–0.90*
心肌梗死
中风
‡ 包括阿司匹林
5.2
1.2
6.7
1.4
*p=0.00009
* 心血管死亡，心肌梗死，或中风
The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001. Data on file
1.4 0.7 0.7 0.7
p值
NS
NS
2.7 1.2 1.5 3.5
2.5 1.3 1.1 2.1
NS
0.03
PCI安全性终点 TIMI 严重或轻微出血 -TIMI 严重出血 -TIMI 轻微出血
预先治疗，人数 氯吡格雷 (n=923) 18 (2.0) 5 (0.5) 13 (1.4)
(%) 安慰剂 (n=918) 17 (1.9) 10 (1.1) 7 (0.8)
30天时事件率
12%
7.8%
11.0% 8.6% 6.5% 5.2% 4.6% 3.8% 2.1% 1.1%
8%
4%
0%
死亡
Q波MI
非Q波性MI
紧急血运重建
MACE
P<0.0001
P=0.0003
P=0.0002
P=0.0003
P<0.0001
GIB（+）的ACS患者1年死亡率 显著高于GIB（-）患者
抗栓药物治疗近20年的变化: 疗效提高的同时出血问题随之增加
出血及大出血
< 1988
1988 ASA
死亡 / 心梗
1992 ASA+ Heparin
1998 ASA+ Heparin+ AntiGPIIB/IIIA
2003 ASA+ LMWH + Clopidogrel + Intervention
16-20%
12-15%
8-12%
6-10%
4-8%
With permission from Christopher Cannon
出血事件显著增加30天死亡风险
出血患者 12.8%
30天死亡率( % )
N=34146
风险
5倍
P<0.0001
未出血患者 2.5%
患者例数 (天) 33676 470 33419 459 33157 440 32990 430 32879 420 32769 410 32710 408
CURE Study Investigators Eur Heart J 2000; 21:2033–2041
复发缺血事件的病例% *
14 12
10
8 6 4 2 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
20% RRR
p=0.00009
n=12,562
标准治疗‡ 波立维 + 标准治疗‡
从冠脉支架研发至今， PCI领域持续不断地飞速进展
1994年 1999年 2002年
2007~
1986年
PCI领域演变
Puel & Sigwart 研发 第一个冠脉支架
批准第一个祼金属支架PalmazSchatz球囊扩张支架
84.2% 的经皮冠脉介入应用了支架
•第一个药物涂层支架诞生
2007年中国共完成 144673例PCI手术， DES应用达到97.8%
波立维 + 标准治疗‡ % PCI 至 30 天 重要
危及生命的 其它重要的
单纯 标准治疗‡ %
p值
1.6
0.7 0.9
1.4
0.7 0.7
NS
轻微 PCI 至随访结束时 重要
危及生命的 其它重要的
1.0 2.7
1.2 1.5
0.7 2.5
1.3 1.1
NS NS
轻微
‡包括阿司匹林
3.5
2.1
0.03
阿司匹林缓慢释放
PGE2合成 正常胃粘膜 粘膜供血 粘液合成与分泌 碳酸氢盐合成
在胃粘膜堆积
胃粘膜受损
胃粘膜保护作用
直接毒性作用

冠脉介入治疗后上消化道出血由多种原因共同引起。急性 心肌梗死后4%～12.5%的患者出现应激性溃疡而上消化道 出血，多发生于心肌梗死后的72h以内，出血以呕血和黑 便为主要临床表现。 阿司匹林因可以引起胃黏膜损伤而导致消化道出血； 氯吡格雷是否引起黏膜损伤不明确，可能由于影响止血功 能而引起原黏膜缺损或瘢痕的再出血；