人工合成抗菌药

其它 4. 4.其它
反应，肝脏损害，消化系统 有CNS CNS反应，肝脏损害，消化系统
慎用 新生儿、早产儿、孕妇、哺乳期妇女 新生儿、早产儿、孕妇、哺乳期妇女慎用
五、常用药物及临床应用
1.全身性感染 短效 长效 中效 磺胺异恶唑 (SIZ) 磺胺异恶唑(SIZ) 磺胺多辛（ SDM ） 磺胺多辛（SDM SDM） 尿路感染 疟原虫
第四代喹诺酮类
moxifloxacin ） 莫西沙星（ 莫西沙星（moxifloxacin moxifloxacin） gatifloxacin ） 加替沙星（ 加替沙星（gatifloxacin gatifloxacin） 特点： 1、对G＋菌、厌氧菌、结核杆菌、支原体、衣原体 具有高活性，优于环丙、氧氟、左氧氟、司帕 2、对G－菌与诺氟沙星相似 3、不良反应低，几乎无光敏反应
优点：广谱、高效、毒性低、口服吸收好，组
织浓度高、与其它药物无交叉耐药
缺点：较贵、不能用于儿童、耐药性
第二节 磺胺类药物和甲氧苄啶
一、药物发展史
最早出现的人工合成抗菌药 甲氧苄啶的增效作用
二、抗菌作用
抗菌谱：广谱抑菌药物 抗菌机制：影响叶酸代谢
抗菌谱：较广（多数G+、G-菌） 溶血性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎菌、淋球 敏感： 敏感：溶血性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎菌、淋球 菌、鼠疫杆菌（链霉素首选） G-杆菌：大肠、痢疾、变形、布鲁、流感、 次敏： 次敏：G SMZ ）、绿脓（ SML 、SD-Ag ） 沙眼衣原体 伤寒（ 伤寒（SMZ SMZ）、绿脓（ ）、绿脓（SML SML、 SD-Ag） 疟原虫（ SDM ） 疟原虫（SDM SDM） 立克次体、螺旋体、支原体 无效： 无效：立克次体、螺旋体、支原体
6.常用药物特点
诺氟沙星 (norfloxacin ) norfloxacin) ，用 G+、G- ，但对结核、军团菌、支原体、衣原体无效 但对结核、军团菌、支原体、衣原体无效，用 于泌尿系，肠道感染和急性淋病 环丙沙星 (ciprofloxacin) 应用广 抗菌活性强 环丙沙星(ciprofloxacin) (ciprofloxacin)应用广 ）、军团菌、 结核杆菌 、对产酶淋球、耐 G+ G- （绿脓 绿脓）、军团菌、 ）、军团菌、结核杆菌 结核杆菌、对产酶淋球、耐 药金葡。 厌氧菌无效 用于耐药菌株感染，但对 用于耐药菌株感染，但对厌氧菌无效 G-杆菌体外抗菌作用最强 过敏、未成年人、孕妇、乳妇禁用。
1、为氧氟沙星的左旋异构体 。 2倍 。 2、抗菌谱同氧氟，作用强，为氧氟沙星（消旋体）的 、抗菌谱同氧氟，作用强，为氧氟沙星（消旋体）的2 3、对 MRSA 、表皮葡萄球菌、链球菌和肠球菌的抗菌活性强于 、对MRSA MRSA、表皮葡萄球菌、链球菌和肠球菌的抗菌活性强于 环丙沙星；对衣原体、支原体、厌氧菌及军团菌也有杀灭作 用。 4、不良反应少
磺胺嘧啶 (SD) 和磺胺甲恶唑 (SMZ) 磺胺嘧啶(SD) (SD)和磺胺甲恶唑 和磺胺甲恶唑(SMZ)
SD — 防治流脑首选（脑膜炎球菌），诺卡菌病， 弓形虫病（与 乙胺嘧啶合用），鼠疫， 注意肾损害 ,双嘧啶片 弓形虫病（与乙胺嘧啶合用），鼠疫， 乙胺嘧啶合用），鼠疫，注意肾损害 注意肾损害, ，泌尿道、呼吸道和消化道感染 SMZ —伤寒 伤寒， 与甲氧苄啶合用（ 5：1）：复方新诺明 /百炎净 与甲氧苄啶合用（5 ）：复方新诺明/
3.适应症 ：尿路感染、前列腺炎 、盆腔感 泌尿生殖系统感染：尿路感染、前列腺炎 �泌尿生殖系统感染 环丙沙星、氧氟沙星 ）。 染；淋菌性尿道炎（ 染；淋菌性尿道炎（环丙沙星、氧氟沙星 环丙沙星、氧氟沙星）。 慢支、肺炎 呼吸道感染：慢支、肺炎 �呼吸道感染： ，首选治疗青霉 左氧氟沙星、莫西沙星与万古霉素 左氧氟沙星、莫西沙星与万古霉素，首选治疗青霉 素高度耐药的肺炎链球菌感染。 ，有效治疗结核及分枝杆菌 环丙沙星、左氧氟沙星 环丙沙星、左氧氟沙星，有效治疗结核及分枝杆菌 感染。 衣原体、支原体、军团菌感染。 肠炎、痢疾、伤寒， 首选 消化道感染：肠炎、痢疾、伤寒， 肠炎、痢疾、伤寒，首选 � 消化道感染： 脑膜炎 ；骨髓炎、关节腔感染（诺氟沙星除 其他：脑膜炎 脑膜炎；骨髓炎、关节腔感染（诺氟沙星除 � 其他： 外）五官、皮肤和软组织感染（诺氟沙星除外）
2.肠道感染 (sulfasalazine ) 柳氮磺吡啶 柳氮磺吡啶( sulfasalazine) 抗炎、抗菌、免疫抑制，治疗溃疡性结肠炎 3.外用药 (SD-Ag) 和磺胺米隆 (SML) 磺胺嘧啶银 磺胺嘧啶银(SD-Ag) (SD-Ag)和磺胺米隆 和磺胺米隆(SML) 烧伤、创伤伴绿脓杆菌感染 (SA) 磺胺醋酰 磺胺醋酰(SA) 无刺激性、穿透力强，治疗眼疾
� 吸收 25-95% ，血脑屏障， � 分布广泛，血浆蛋白结合率 分布广泛，血浆蛋白结合率25-95% 25-95%，血脑屏障，
SD 为流脑首选。胎盘屏障，乳汁 SD为流脑首选。胎盘屏障，乳汁 � 肝脏代谢，肾脏排泄
三、耐药性 基因突变或质粒介导
PABA 合成过量PABA � 合成过量 � 二氢碟酸合成酶的改变 � 降低通透性 � 代谢途径改变，利用外源叶酸 同类有交叉耐药 异类无交叉耐药
(lomefloxacin ) 和氟罗沙星 (fleroxacin ) 洛美沙星 洛美沙星( lomefloxacin) 和氟罗沙星( fleroxacin) 体内抗菌活性弱于氟罗沙星，体外抗菌活性弱于环丙沙星。 1、生物利用度高（ 90~100% ）。 特点： 特点：1 、生物利用度高（90~100% 90~100%）。 G- G+同氧氟沙星，厌氧菌低于氧氟沙 2、抗菌活性： 、抗菌活性：G 星。 长，存在 PAE ， 1次/d 。 3、t1/2 t1/2长，存在 长，存在PAE PAE， /d。 。 4、光敏反应发生率较高 光敏反应发生率较高。 氟罗沙星 抗菌谱广 体内抗菌活性最强 抗菌活性强 口服吸收好， t1/2 长 口服吸收好，t1/2 t1/2长
二、抗菌作用
抗菌谱
广谱
杀菌
G+、G-(绿脓杆菌）、支原体、衣原体、 厌氧菌、军团菌、分支杆菌
机
1.氟喹诺酮类通过抑制DNA回旋酶及 拓扑异构酶Ⅳ，阻碍DNA复制而抗菌
制
细菌：DNA回旋酶 细菌： 拓扑异构酶Ⅳ 哺乳动物：拓扑异构酶Ⅱ 哺乳动物：
GG+
2.诱导了DNA的SOS修复，引起DNA的错误复制，基 因突变致细菌死亡。 3.肽聚糖水解酶或自溶酶
四、不良反应
肾损害 1. 1.肾损害 易在尿中沉积 防治措施： ① 服等量NaHCO3，以增加溶解度 ② 多饮水，加速排泄 过敏反应，药疹、药热 2. 2.过敏反应，药疹、药热 血液系统反应 3. 3.血液系统反应 禁用 磺胺类过敏者 磺胺类过敏者禁用
首先粒细胞减少、血小板 ↓，再障， 可致溶血性贫血 缺G-6-PD G-6-PD可致溶血性贫血
4.不良反应 少且轻微 有胃肠反应、 CNS兴奋症状（阻断GABA受体）、 光敏反应（药疹、光敏性皮炎）、心脏毒性、 软骨、关节损害 （小儿、孕妇、乳妇慎用） 5.药物相互作用 抗酸药可减少 其生物利用度 依诺沙星、环丙沙星抑制茶碱代谢 非甾体类抗炎药增加其中枢毒性反应
氟喹诺酮类共同特点
1.抗菌作用： 广谱，作用强大 抗菌谱： 抗菌机制：独特，无明显交叉耐药 有抗生素后效应： PAE，较长 2.给药途径：口服、注射均可 3.生物利用度较高，穿透性较好 ，分布广，组织体 液浓度高 4.不良反应较小 5.适应症
氟喹诺酮类
) 莫西沙星 (moxifloxacin moxifloxacin) ) 加替沙星 (gatifloxacin gatifloxacin) ) 洛美沙星 (lomefloxacin lomefloxacin) ) 氟罗沙星 (fleroxacin fleroxacin) ) 托氟沙星 (tosufloxacin tosufloxacin) ) 左氧氟沙星 (levofloxacin levofloxacin) ) 曲伐沙星 (trovafloxacin trovafloxacin)
O O N O S N H H2N
NH2 N H2 N N O O O
☻甲氧苄啶
抗菌谱：与SMZ相似 抗菌活性：比SMZ强20－100倍 体内过程：吸收好，分布广，脑脊液 不良反应：小 耐药性：单独应用易产生
☻复方新诺明
协同抗菌作用： 抗菌活性，抗菌谱，耐药性 应用： 伤寒 ，泌尿道、呼吸道和消化道感染 应用：伤寒 伤寒，
抗菌机制
谷氨酸 ＋ 二氢碟酸合成酶
二氢碟酸 食物 二氢叶酸还原酶 二氢叶酸 四氢叶酸 ↑ 甲氧苄啶 O O S （TMP) NH 一碳单位
2
＋
对氨苯甲酸 （PABA)
H2N O
↑ 磺胺类
H2N
OH
核酸合成
磺胺类药物能否与甲氧苄啶合用？ 能
①增强抗菌作用 抑菌-杀菌 ②扩大抗菌谱 ③延缓耐药性
体内过程
(sparfloxacin ) 司氟沙星 司氟沙星( sparfloxacin) 生物利用度， 50% 粪便排泄 80-90% 80-90%生物利用度， 生物利用度，50% 50%粪便排泄 G- ，军团菌作用弱于环丙沙星；对 G+、厌氧菌、 结核 特点：对 特点：对G 军团菌作用弱于环丙沙星；对G 、厌氧菌、结核 、支原体、衣原体作用强，抗菌活性优于环丙沙星 杆菌 杆菌、支原体、衣原体作用强，抗菌活性优于环丙沙星 用于耐药菌株感染 严重的光敏反应（严格避光（紫外线、日光、自然光））
H2N O O N S N N Ag
广谱抑菌药
优点：
1、抗菌谱较广 SD ）、鼠疫、伤寒。 2、某些感染有显效：流脑（ 、某些感染有显效：流脑（SD SD）、鼠疫、伤寒。 与TMP 合用（磺胺甲 恶唑＋ TMP 5:1) TMP合用（磺胺甲 合用（磺胺甲恶唑＋ 恶唑＋TMP 、疗效较好，使用方便（口服制剂）， 性质稳 3 3、疗效较好，使用方便（口服制剂）， 定，便宜
三、耐药机制
DNA 回旋酶、拓扑异构酶 Ⅳ染色体突变 编码细菌DNA DNA回旋酶、拓扑异构酶 � 编码细菌 � 外膜结构改变，通透性降低 � 主动排出增加 与其它抗菌药物无明显交叉耐药
抗菌作用（第三代）
1、抗菌谱广 G-菌：大肠、痢疾、伤寒、变形、淋球等 —强； 绿脓（环丙、氧氟）、军团菌 ——敏感 G+菌：金葡、链球、肠球菌 ——敏感 分枝：（环丙、氧氟、左氧氟、司帕） 支原体、衣原体 ：——敏感 厌氧菌：
氧氟沙星 (ofloxacin ) 氧氟沙星( ofloxacin)
部分厌氧 抗菌谱广，包括结核菌、衣原体、支原体， 抗菌谱广，包括结核菌、衣原体、支原体，部分厌氧 菌。用于呼吸、泌尿、胆道感染， 抗结核二线药 。用于呼吸、泌尿、胆道感染，抗结核二线药
Levofloxacin ） 左氧氟沙星（ 左氧氟沙星（Levofloxacin Levofloxacin）
第四十三章 人工合成抗菌药物
济宁医学院药理教研室
人工合成抗菌药
� �喹诺酮类药物 �磺胺类药物 �其他合成抗菌药物
第一节 喹诺酮类药物 (quinolones)
一、药物发展史 第一代 第二代 第三代 萘啶酸 吡哌酸 氟喹诺酮类
第三代
) 诺氟沙星 (norfloxacin norfloxacin) 环丙沙星 (ciprofloxacin) ) 依诺沙星 (enoxacin enoxacin) ) 培氟沙星 (pef来自百度文库oxacin pefloxacin) ) 氧氟沙星 (ofloxacin ofloxacin) ) 司氟沙星 (sparfloxacin sparfloxacin) ) 格帕沙星 (grepafloxacin grepafloxacin)
2.体内过程
口服吸收好，血药浓度高，口服和静脉给药相似 14 ％－ 30 ％） 血浆蛋白结合率低（ 血浆蛋白结合率低（14 14％－ ％－30 30％） 左氧氟 ）；骨、 分布广，穿透力强，白细胞、巨噬细胞（ 分布广，穿透力强，白细胞、巨噬细胞（左氧氟 左氧氟）；骨、 氧氟、环丙、培氟 ） 关节、前列腺、脑脊液（ 关节、前列腺、脑脊液（氧氟、环丙、培氟 少数经肝代谢，多数肾排泄