第十五章细胞信号转导机制(分子生物学)

cGMP激活PKG示意图 cGMP激活PKG示意图 激活PKG
4．蛋白激酶不是cAMP和cGMP的唯一靶分子 蛋白激酶不是cAMP和cGMP的唯一靶分子 cAMP 一些离子通道也可以直接受cAMP 一些离子通道也可以直接受cAMP 或cGMP的别构调节。 cGMP的别构调节。 的别构调节
（二）脂类
Transduction
EXTRACELLULAR FLUID Plasma membrane Reception Receptor Transduction CYTOPLASM
Relay molecules in a signal transduction pathway
Signal molecule
细胞通讯与信号转导系统的构成
信号分子 信号接收装置
信号转导装置
靶蛋白 效应
三个阶段
信号接收（Reception） 信号接收（Reception）
信号转导（Transduction） 信号转导（Transduction）
应答反应（Response） 应答反应（Response）
Reception
CaM 乙酰胆碱、儿茶酚胺、 乙酰胆碱、儿茶酚胺、 加压素、 加压素、血管紧张素 和胰高血糖素等 胞液Ca 胞液Ca2+浓度升高 Ca2+ Ca2+ CaM CaM Ca2+ Ca2+
靶蛋白（ 靶蛋白（蛋白激酶）
（四）NO的信使功能与cGMP相关 NO的信使功能与cGMP相关 的信使功能与cGMP
内分泌（endocrine） ① 内分泌 （ endocrine ） 化学信号作用 距离最远，称为激素； 距离最远，称为激素； 激素
旁分泌（paracrine） ②旁分泌（paracrine）系统的信号主要作 用于周围细胞，如细胞因子。 用于周围细胞，如细胞因子。有些可作 用于自身，称为自分泌（autocrine）。 用于自身，称为自分泌（autocrine）。 自分泌
（一）蛋白激酶/蛋白磷酸酶是信号通路开关分子 蛋白激酶/
第十五章
细胞信息转导
Cellular Signal Transduction
细胞生存要求它们能感知环境中信号， 细胞生存要求它们能感知环境中信号， 并对之作出反应。 并对之作出反应。 单细胞：细胞与环境 单细胞 细胞与环境 多细胞：细胞与环境、 多细胞 细胞与环境、其他细胞 细胞与环境 多细胞生物的不同细胞之间需要协调互 相关系，共同应对环境信号。 相关系，共同应对环境信号。这些需求 通过细胞通讯 信号转导实wenku.baidu.com 细胞通讯和 实现。 通过细胞通讯和信号转导实现。
DAC活化PKC的作用机制示意图 DAC活化PKC的作用机制示意图 活化PKC
调 节
磷 脂 酰 丝 氨 酸
催化结构域 结 构 域
假底物结合区
Ca2+
DAG
磷 脂 酰 丝 氨 酸
调节结构域
2+ DAG Ca
催化结构域
底物
（三）钙离子
1.钙离子在细胞中的分布具有明显的区域特征 1.钙离子在细胞中的分布具有明显的区域特征
③作用距离最短的是神经元突触内的 neurotransmitter） 神经递质 （neurotransmitter）
化学信号的分类
神经分 泌 化学信号的名 称 作用距离 受体位置 举例 神经递 质 最近 膜受体 乙酰胆 碱 谷氨酸 内分泌 激素 最远 膜或胞内受体 胰岛素 生长激素 自分泌及旁分泌 细胞因子 之间 膜受体 表皮生长因子 神经生长因子
•细胞外液游离钙浓度高； 细胞外液游离钙浓度高； 细胞外液游离钙浓度高 •细胞内液的钙离子含量很低，且 细胞内液的钙离子含量很低， 细胞内液的钙离子含量很低 90%以上储存于细胞内钙库（内 90%以上储存于细胞内钙库（ 以上储存于细胞内钙库 质网和线粒体内）。 质网和线粒体内）。
导致胞液游离Ca 浓度升高的反应有两种： 导致胞液游离Ca2+浓度升高的反应有两种：
一是细胞质膜钙通道开放， 一是细胞质膜钙通道开放，引起 钙内流 二是细胞内钙库膜上的钙通道开 放，引起钙释放。 引起钙释放。 钙释放
2．钙离子的信号功能主要是通过钙调蛋白实现 钙调蛋白（calmodulin，CaM） 钙调蛋白（calmodulin，CaM）可看作是 细胞内Ca 的受体。 细胞内Ca2+的受体。
* 细胞转导信号的基本方式
①改变细胞内各种信号转导分子的构象 改变细胞内各种信号转导分子的 信号转导分子 ②改变信号转导分子的细胞内定位 改变信号转导分子的细胞内定位 信号转导分子的细胞内 ③促进各种信号转导分子复合物的形成 促进各种信号转导分子复合物的形成 或解聚 ④改变小分子信使的细胞内浓度或分布 改变小分子信使的细胞内浓度或分布 小分子信使的细胞内
* 具有第二信使特征的脂类衍生物 •二脂酰甘油（diacylglycerol，DAG） 二脂酰甘油（diacylglycerol，DAG） 二脂酰甘油 •肌醇-1,4,5-三磷酸（Inositol-1,4,5肌醇-1,4,5-三磷酸（Inositol-1,4,5肌醇 triphosphate， triphosphate，IP3） •神经酰胺（ceramide） 神经酰胺（ceramide） 神经酰胺
细胞通讯 细胞之间可以通过分泌信号分子或 直接接触而相互实施调控。 * 信号转导（ 信号转导（signal transduction) 细胞感受环境信号、把这种信号导 入细胞内，并做出生物化学变化及效 应的全过程。
细胞对信号的反应:
1.细胞质：蛋白质活性改 变 2.细胞核： 基因表达改变转录出新的或更多的蛋 白质
2．环核苷酸的水解-磷酸二酯酶 环核苷酸的水解细胞内有水解cAMP和cGMP的磷酸二酯 细胞内有水解cAMP和cGMP的磷酸二酯 cAMP phosphodiesterase，PDE）； 酶（phosphodiesterase，PDE）；
3．环核苷酸在细胞内调节蛋白激酶活性 蛋白激酶是一类重要的信号转导分 蛋白激酶是一类重要的信号转导分 子，也是许多小分子第二信使直接 作用的靶分子。 作用的靶分子。 靶分子
IP3的靶分子是钙离子通道 DAG和钙离子的靶分子是蛋白激酶C DAG和钙离子的靶分子是蛋白激酶C 和钙离子的靶分子是蛋白激酶 蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）， C，PKC）， 蛋白激酶C 属于丝/苏氨酸蛋白激酶， 属于丝/苏氨酸蛋白激酶，广泛参与细胞 的各项生理活动。 的各项生理活动。
三、信号转导网络
信号转导是非 线性的， 线性的，应该 把信号转导理 解为web， 解为web，即信 web 号转导网络
细胞信号转导网络由一些关键的蛋白分 细胞信号转导网络由一些关键的蛋白分 和一些小分子活性物质 小分子活性物质， 子和一些小分子活性物质，即信号转导 分子构成。 分子构成。 构成 信号在细胞内转换和传递的基本方式是 信号在细胞内转换和传递的基本方式是 基本方式 改变信号转导分子、 改变信号转导分子、效应分子及靶分子 的结构、含量及细胞内分布。 的结构、含量及细胞内分布。
第二节 细胞内信号转导相关分子 Intracellular Signal Molecules
信号转导的相关分子 信号转导分子（ transducer） 信号转导分子（signal transducer） 蛋白质分子 第二信使（ messenger） 第二信使（second messenger） 小分子活性物质
第一节
细胞信号转导概述
The General Information of Signal Transduction
信号
物理性－光、温度、压力、辐射等 化学性－激素、生长因子、细胞因 子、神经递质、气体等
细胞主要感受化学信号
* 细胞信号转导的基本路线 细胞外信号 受体 细胞内多种分子的浓度、 细胞内多种分子的浓度、 活性、 活性、位置变化 细胞应答反应
*：环核苷酸，脂类，钙离子和 种类 环核苷酸，脂类，
一氧化氮（NO） 一氧化氮（NO）
(一）环核苷酸 目前已知的细胞内环核苷酸类第二
*和cGMP *两种。 两种。 信使有cAMP 信使有cAMP
1．cAMP和cGMP的生成 cAMP和cGMP的生成
（ ， ） （adenylate cyclase，AC） guanylate cyclase，GC） ， ）
cAMP激活PKA影响糖代谢示意图 cAMP激活PKA影响糖代谢示意图 激活PKA
蛋白激酶G cGMP的靶分子 蛋白激酶G是cGMP的靶分子 cGMP作用于cGMP依赖性蛋白激酶 cGMP作用于cGMP依赖性蛋白激酶 作用于cGMP （cGMP-dependent protein cGMPkinase，cGPK），即蛋白激酶G kinase，cGPK），即蛋白激酶G ），即蛋白激酶 G，PKG）。 （protein kinase G，PKG）。
一、第二信使
在细胞内信号途径上某些节点快速 在细胞内信号途径上某些节点快速 节点 大量增多、 大量增多、能迅速将信号播散至各 个下游通路的小分子，称为第二信 个下游通路的小分子， 使（胞外信号为第一信使） 胞外信号为第一信使）
第二信使的特征 主要变化： 主要变化：浓度的变化 生成和水解的酶（开关） 生成和水解的酶（开关）
Signal molecule
一、细胞外化学信号
（一）化学信号通讯的进化过程
Local
Long distance
（二）可溶性分子信号 根据体内化学信号分子作用距离， 根据体内化学信号分子作用距离， 可以将其分为三类： 可以将其分为三类： 内分泌信号（endocrine） 旁分泌信号（paracrine） 神经递质 （neurotransmitter）
* 受体与配体结合的特性
1 2 3 4 5
高度专一性 高度亲和力 可饱和性 可逆性 特定作用模式
（二）受体的分类
1.细胞表面受体(膜受体， 1.细胞表面受体(膜受体， 细胞表面受体 membrane receptors) ) －其配体为水溶性
细胞内受体（核受体， 2. 细胞内受体（核受体， nuclear receptors） ） －其配体为脂溶性
（三）细胞表面分子也是重要的细胞 外信号
二、细胞外信号的接收装置 受体 细胞外信号的接收装置—受体
（一）受体的概念及特点 receptor）： 1.受体*（receptor）： 细胞膜上或细胞内能识别外源化学 信号并与之结合的成分， 信号并与之结合的成分，其化学本 质多为蛋白质，个别为糖脂。 质多为蛋白质，个别为糖脂。
NO合酶介导NO生成 NO合酶介导NO生成 合酶介导NO
+
H2N NH
NH2
H2N
O NH
NO合酶 合酶
＋ NO
H2N
+
COO-
H2N
+
COO-
精氨酸
胍氨酸
二、蛋白质作为细胞内信号转导分子
信号转导蛋白收到上游信号后迅速活化 信号转导蛋白收到上游信号后迅速活化 在活化状态下完成信号向下游传递， ，在活化状态下完成信号向下游传递， 然后自身失活，恢复非活化状态， 然后自身失活，恢复非活化状态，以接 收新一次的上游信号。 收新一次的上游信号。 信号转导蛋白每经历一次活化－非活化 信号转导蛋白每经历一次活化－ 每经历一次活化 变换，就传导一次信号。 变换，就传导一次信号。 信号转导蛋白叫作 具有这种特征的信号转导蛋白叫作分子 具有这种特征的信号转导蛋白叫作分子 开关。 开关
Response
EXTRACELLULAR FLUID Plasma membrane Reception Receptor Activation of cellular response Relay molecules in a signal transduction pathway Transduction Response CYTOPLASM
蛋白激酶A是cAMP的靶分子 蛋白激酶A cAMP的靶分子 cAMP作用于cAMP依赖性蛋白激 cAMP作用于cAMP依赖性蛋白激 作用于cAMP cAMP酶（cAMP-dependent protein kinase，cAPK），即蛋白激酶A ），即蛋白激酶 kinase，cAPK），即蛋白激酶A A，PKA）。 （protein kinase A，PKA）。