有机溶剂残留量的测定2015
溶剂残留量的检测方法
溶剂残留量的检测方法溶剂残留量的检测方法是一种用于确定溶剂在物质中的含量的分析技术。
溶剂残留物通常指的是溶剂在制造过程中或使用过程中留下的微量残留物，可以是有机溶剂、水溶剂、气体溶剂等。
溶剂残留量的检测方法常用的有以下几种：1. 气相色谱法（GC法）：气相色谱法通过将样品中的溶剂挥发成气体，然后进入气相色谱仪分析，利用溶剂在色谱柱中的滞留时间和特征峰的面积来确定残留量。
2. 液相色谱法（HPLC法）：液相色谱法利用高效液相色谱仪分析样品中的溶剂残留物。
样品在特定条件下通过柱塞，利用溶剂在色谱柱中的滞留时间和特征峰的面积来确定残留量。
3. 红外光谱法（IR法）：红外光谱法通过测量样品中溶剂残留物的红外吸收光谱来确定残留量。
溶剂残留物的特征吸收峰可以与标准曲线进行比对，从而确定残留量。
4. 质谱法（MS法）：质谱法是一种使用质谱仪测量溶剂残留物的方法，可以通过测量质谱图谱中特征峰的面积来确定残留量并进行定量分析。
5. 热重分析法（TGA法）：热重分析法通过在高温下，测量样品的质量变化来确定溶剂残留物的含量。
溶剂残留物的质量损失与溶剂的含量成正比。
6. 火焰离子化检测法（FID法）：火焰离子化检测法是一种常用的溶剂残留量测定方法。
该方法通过将样品中溶剂残留物引入到火焰中，将其燃烧产生的离子电流进行检测，从而确定溶剂含量。
7. 水分测定法：溶剂残留物通常会导致样品中的水分含量增加。
因此，通过测定样品中的水分含量来间接确定溶剂残留量。
以上是一些常用的溶剂残留量的检测方法，每种方法都有其适用的范围和特点。
在选择合适的分析方法时，需要考虑样品的性质、溶剂残留物的种类和浓度范围、准确度和灵敏度等因素。
同时，为了保证分析结果的准确性，应采用质量可靠的标准物质和标定方法进行分析。
有机溶剂残留量的检测
洗 柱 ：５ 分 钟 升 至 ２０ ， 持 ２ 钟 。 ３ ％／ ５％ 保 ０分
２ 结 果 和讨 论
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２ １ 甲醇、 ． 甲苯 、 丁 醇 线性 关 系考 察 正
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第 １ ５卷 第 ２期 ２０ ０ ２年 ６月
文 章 编 号 ：０ ９ ３ ８ ２０ ）２—０ １ —０ １０ —４２ （０ ２ ０ ０８ ３
连 云 港 职 业技 术 学 院 学 报
Ｊｕ ｎ ｌｏ ｉｎ ｕ ｇ ｎ ｅ ｈ ｉａ ｏｌｇ ｏ ｒ ａ ｆＬ ａ ｙ ｎ ａ ｇＴ ｃ ｎｃ Ｃ ｌ ｅ ｌ ｅ
中的有 机 溶 剂残 留量进 行 测 定 ， 以保 障 消 费者 的安 全 。 气 相 色 谱 法 最 初 用 于石 油 产 品 的分 析 ， 由于 该 分 析方 法 具 有 高 选 择 性 ， 灵 敏 度 ， 速 等 特 点 ， 三 十 高 快 近
多 年 得 到 迅 速 发 展 ， 广 泛 应 用 于 石 油 化 学 ， 机 合 已 有 成 ， 物 化 学 ， 药 卫 生 ， 品 工 业 等方 面 。本 文 介 绍 生 医 食 了 如何 用 气 相 色 谱 法 检 测 甲 醇 ， 丁 醇 ， 苯 这 三 种 正 甲
５ ／ ℃ 分钟 升 温 至 ２ ０ 分 流 进 样 ， 流 比 ２ ： ； ０％ 分 ０ １ 载 气 ： ２ 速 ：．ｍ／ ｉ； Ｎ流 ２ ５ ｌ ｎ ｍ
１ ３ １ 对 照 品储 备 液 及 对 照 品 溶 液 的配 制 ．． 对 照 品 储 备 液 的配 制 ：
取 甲醇 （ １８ ｐ ｍ） ３６０ ｐ
2015版药典残留溶剂分类
2015版药典残留溶剂分类
在药品生产过程中，为了提高药物的纯度和稳定性，常常会使用到一些有机溶剂。
然而，这些溶剂在使用过程中可能会残留在药品中，对人体健康产生影响。
因此，对药品中的残留溶剂进行严格的控制和管理是非常重要的。
2015版药典对残留溶剂进行了详细的分类，主要包括以下几类：
1. 醇类溶剂：如甲醇、乙醇、异丙醇等。
这类溶剂在药品生产中常用于溶解或稀释药物，其残留量应控制在规定的范围内。
2. 酮类溶剂：如丙酮、甲基乙基酮等。
这类溶剂在药品生产中常用于干燥或脱脂，其残留量也应严格控制。
3. 酯类溶剂：如醋酸乙酯、醋酸丁酯等。
这类溶剂在药品生产中常用于提取或分离药物，其残留量也应进行严格的控制。
4. 烃类溶剂：如石油醚、正己烷等。
这类溶剂在药品生产中常用于洗涤或脱脂，其残留量也应进行严格的控制。
5. 其他有机溶剂：如氯仿、二氯甲烷等。
这类溶剂在药品生产中也有广泛的应用，其残留量也应进行严格的控制。
对于以上各类溶剂的残留量，2015版药典都有明确的规定，企业必须严格遵守。
同时，药典还规定了各种溶剂的检测方法，以确保药品中的残留溶剂能够被准确、有效地检测出来。
总的来说，2015版药典对残留溶剂的分类和控制，旨在保障药品的安全性和有效性，保护消费者的健康。
包装材料溶剂残留量测定法
包装材料溶剂残留量测定法国家食品药品监督管理局国家药品包装容器(材料)方法标准(试行) YBB00312004 包装材料溶剂残留量测定法Baozhuangcailiao Rongji Canliuliang Cedingfa The test method for residue of solvent in Packaging Materials本法适用于药品包装材料中残留溶剂的测定。
本法以气一固平衡为基础，取一面积的试样置于密封容器内，在一定的湿度和时间条件下，试样中残留的有机溶剂受热挥发，达到平衡后，取定量顶空气气体注入色谱仪中分析，以保留时间定性，峰面积(或峰高)定量。
结果以mg/m2表示。
色谱条件与系统适用性试验色谱柱可选用能满足待测溶剂分离要求的填充色谱柱或毛细管色谱柱。
填充色谱柱：一般用聚乙二醇PEG-20M。
理论板数：不得低于1000。
毛细管色谱柱除另有规定外，极性相近的同类色谱柱之间要吧互代使用。
理论板数：不得低于5000。
1、非极性色谱柱：100%的二甲基聚硅氧烷。
2、极性色谱柱：聚乙二醇PEG-20M。
3、中极性色谱柱：6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷。
4、弱极性色谱柱：5%苯基-95%甲基聚硅氧烷。
一般选用：色谱柱：100%的二甲基聚硅氧烷0.53mm乘以1.2µm乘以30m检测器：氢火焰离子检测器测定条件(供参考)：柱温70℃，汽化温度180℃，检测温度190℃。
分流比：5：1 氮气5ml/min，氢气40 ml/min，空气450 ml/min 分离度：大于1.5 可分离乙醇、异丙醇、要酮、乙酸乙酯、甲苯、乙酸丁酯、二甲苯。
供试品的制备按内表面积3~5cm2/ml，的比例取样，按产品项下规定制备供试品，置于适宜体积的玻璃容器内，密闭。
对照品的制备1、微量进样器取适量待测有机溶剂，注入已密封的适当体积的玻璃容器内(容器内装有3颗玻璃珠)。
根据待测有机溶剂的密度和体积，计算有机溶剂的量。
残留溶剂测定法2015版药典
残留溶剂测定法药品中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。
药品中常见的残留溶剂及限度见附表1，除另有规定外，第一，第二，第三类溶剂的残留限度应符合附表1中的规定；对其他溶剂，应根据生产工艺的特点，制定相应的限度，使其符合产品规范，药品生产质量管理规范（GMP）或其他基本的质量要求。
本法照气相色谱法（通则0521）测定。
色谱柱1，毛细管柱除另有规定外，极性相近的同类色谱柱之间可以互换使用。
（1）非极性色谱柱固定液为100%的二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。
（2）极性色谱柱固定液为聚乙二醇（PEG-20M）的毛细管柱。
（3）中极性色谱柱固定液为（35%）二苯基-（65%）甲基聚硅氧烷、（50%）二苯基-（50%）二甲基聚硅氧烷、（35%）二苯基-（65%）二甲基聚硅氧烷、（14%）氰丙基苯基-（86%）二甲基聚硅氧烷、（6%）氰丙基苯基-（94%）二甲基聚硅氧烷的毛细管柱等。
（4）弱极性色谱柱固定液为（5%）苯基-（95%）甲基聚硅氧烷、（5%）二苯基-（95%）二甲基聚硅氧烷共聚物的毛细管柱等。
2,填充柱以直径为0.18~0.25mm的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球或其他适宜的填料作为固定相。
系统适用性试验（1）用待测物的色谱峰计算，毛细管色谱柱的理论板数一般不低于5000,；填充柱的理论板数一般不低于1000。
（2）色谱图中，待测物色谱峰与其相邻色谱峰的分离度应大于1.5。
（3）以内标法测定时，对作品溶液连续进样5次，所得待测物与内标物峰面积之比的相对标准偏差（RSD）应不大于5%；若以外标法测定，所得待测物峰面积的RSD应不大于10%。
供试品溶液的制备1，顶空进样除另有规定外，精密称取供试品0.1~1g；通常以水为溶剂；对于非水溶性药物，可采用N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜或其他适宜溶剂；根据供试品和待测溶剂的溶解度，选择适宜的溶剂且应不干扰待测溶剂的测定。
顶空气相色谱测定有机溶剂残留法_概述及解释说明
顶空气相色谱测定有机溶剂残留法概述及解释说明1. 引言1.1 概述顶空气相色谱测定有机溶剂残留法（简称顶空法）是一种常用的分析技术，广泛应用于工业生产和环境监测领域。
该方法通过将样品中的有机溶剂在升温下转化为气态，然后利用气相色谱技术进行定性和定量分析。
顶空法具有无需前处理、操作简便快捷、灵敏度高等优点，因此被广泛认可并得到了广泛的实际应用。
1.2 文章结构本文将首先对顶空法的原理进行介绍，包括有机溶剂从液态转化为气态的过程以及气相色谱技术的基本原理。
然后介绍了使用顶空法所需的设备和方法，并展示了其在不同领域的应用案例。
接着讨论了当前研究进展以及存在的局限性，并提出了改进方向。
最后对该方法进行优点与局限性对比分析，并探讨其可行性和未来发展前景，给出实际工作中的应用建议和注意事项。
1.3 目的本文旨在全面概述和解释顶空气相色谱测定有机溶剂残留法，向读者介绍该方法的原理、设备和方法、应用领域以及研究进展。
通过讨论与分析，希望能够准确评估顶空法的优点与局限性，并为实际工作提供可行性探讨和发展前景展望。
最终总结该方法的主要观点和结果，并指出其在未来研究中的意义和启示。
2. 顶空气相色谱测定有机溶剂残留法2.1 原理介绍顶空气相色谱（Headspace Gas Chromatography, HSGC）是一种用于分析液体或固体样品中挥发性成分的方法。
它通过将样品封装在闭合容器中，利用温度升高和压力调节，使样品中的挥发性成分转移到顶空（即气相空间）中，并通过气相色谱技术进行分析和检测。
该方法适用于检测有机溶剂在样品中的残留量。
当使用有机溶剂在溶剂型反应、合成或处理过程中时，可能会残留在最终制得的产品或样品中。
由于有机溶剂可对人体造成潜在危害，因此需要准确可靠地确定其残留量。
2.2 设备和方法顶空气相色谱测定有机溶剂残留法主要包括以下步骤：首先，将待测试的样品置于密封的头空瓶内，并加入适量的内标物质。
然后将头空瓶安装到顶空进样系统中。
农药残留量测定标准操作规程 2015版
xxxxxxxxxxx有限公司GMP文件文件名称：农药残留量测定法标准操作规程文件编号：************起草人日期年月日第 1 页，共7页审核人日期年月日分发号QA审核日期年月日生效日期年月日批准人日期年月日颁发部门质量部分发部门化验室1 范围：本标准规定了农药残留量测定法，适用于本公司检品采用农药残留量测定法的质量检测。
2 引用标准：《中华人民共和国药典》2015年版四部通则23413 仪器与用具：4 标准内容：本方法系用气相色谱法(通则0521 )和质谱法(通则0431)测定药材、饮片及制剂中部分农药残留量。
除另有规定外，按下列方法测定。
4.1有机氯类农药残留量测定法-色谱法4.1.1 9种有机氯类农药残留量测定法色谱条件与系统适用性试验以(14%-氰丙基-苯基)甲基聚硅氧烷或(5%苯基)甲基聚硅氧烷为固定液的弹性石英毛细管(30mX0.32mmX0.25um)，63Ni~ECD 电子捕获检测器。
进样口温度230℃，检测器温度300℃，不分流进样。
程序升温：初始100℃，每分钟10℃升至220℃,，每分钟8℃升至250℃，保持10分钟。
理论板数按α-BHC峰计算应不低于1×106，两个相邻色谱峰的分离度应大于1.5。
对照品贮备溶液的制备精密称取六六六(BHC)(α-BHC ，β-BHC，γ-BHC ，δ-BHC)滴滴涕(DDT) (p，p '-DDE，p，p '-DDD，o，p '-DDT ，p，p '-DDT) 及五氯硝基苯(PCNB)农药对照品适量，用石油醚(60~90℃)分别制成每lm l约含4~5ug的溶液，即得。
混合对照品贮备溶液的制备精密量取上述各对照品贮备液0.5ml，置10ml量瓶中，用石油醚(60~90℃)稀释至刻度，摇匀，即得。
混合对照品溶液的制备精密量取上述混合对照品贮备液，用石油醚( 6 0~90℃)制成每1L分别含0ug、1ug、5ug、10ug、50ug、100ug、250ug的溶液，即得。
有机溶剂残留测定法标准操作规程
1.目的：规范有机溶剂残留测定法检验操作，保证检验的质量。
2.范围：适于本公司成品的重金属测定检验。
3.责任：质量管理科、中心化验室、检验员。
4.检验依据：《中国药典》2015年版四部有机溶剂残留测定法检查方法。
5.内容:5.1 仪器：气相色谱仪、顶空进样器。
5.2 试剂：丙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、正丁醇、N、N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜为分析纯。
5.3 溶液配制◆样品溶液：精密称取本品0.2g于顶空瓶中，加二甲基亚砜2ml溶解，摇匀，即得。
◆对照溶液：精密称取丙酮约0.05g、乙酸乙酯约0.05g、乙酸丁酯约0.05g、正丁醇约0.05g、N，N-二甲基甲酰胺约0.0088g于100ml容量瓶中，加二甲基亚砜溶解并稀释至刻度，摇匀，制成每1ml分别约含丙酮0.5mg、乙酸乙酯0.5mg、乙酸丁酯 0.5mg 、正丁醇0.5mg、N.N—二甲基甲酰胺 0.088mg。
精密量取2ml两份，分别置于20ml顶空瓶中，即得。
5.4 色谱条件与系统适用性试验◆色谱条件●色谱柱：DB-FFAP石英毛细管色谱柱（30m×0.32mm×0.5um）●载气：高纯N2 恒流1.0ml/min 分流比：1:10●柱温: 初温40℃, 保持5min, 以15℃／min 的速率升温,升至220℃, 保持5min●分流汽化温度 SPL 250℃●氢焰检测器温度 DFID 280℃◆操作方法：取对照溶液顶空进样注入气相色谱仪，按丙酮峰、乙酸乙酯峰、乙酸丁酯峰、正丁醇峰、N，N-二甲基甲酰胺峰、二甲基亚砜峰的顺序出峰，各峰间的分离度均应符合规定，理论板数不低于5000。
5.5 测定方法：精密量取对照溶液和样品溶液各2ml分别顶空注入气相色谱仪，记录色谱图。
5.6 标准规定：按外标法以峰面积计算出样品中各检测溶剂的含量，丙酮应不得过0.5%、乙酸乙酯应不得过0.5%、乙酸丁酯应不得过0.5%、正丁醇应不得过0.5%、N，N-二甲基甲酰胺应不得过0.088%。
包装材料溶剂残留量测定法
书山有路勤为径；学海无涯苦作舟包装材料溶剂残留量测定法国家食品药品监督管理局国家药品包装容器(材料)方法标准(试行) YBB00312004 包装材料溶剂残留量测定法Baozhuangcailiao Rongji Canliuliang Cedingfa The test method for residue of solvent in Packaging Materials本法适用于药品包装材料中残留溶剂的测定。
本法以气一固平衡为基础，取一面积的试样置于密封容器内，在一定的湿度和时间条件下，试样中残留的有机溶剂受热挥发，达到平衡后，取定量顶空气气体注入色谱仪中分析，以保留时间定性，峰面积(或峰高)定量。
结果以mg/m2表示。
色谱条件与系统适用性试验色谱柱可选用能满足待测溶剂分离要求的填充色谱柱或毛细管色谱柱。
填充色谱柱：一般用聚乙二醇PEG-20M。
理论板数：不得低于1000。
毛细管色谱柱除另有规定外，极性相近的同类色谱柱之间要吧互代使用。
理论板数：不得低于5000。
1、非极性色谱柱：100%的二甲基聚硅氧烷。
2、极性色谱柱：聚乙二醇PEG-20M。
3、中极性色谱柱：6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷。
4、弱极性色谱柱：5%苯基-95%甲基聚硅氧烷。
一般选用：色谱柱：100%的二甲基聚硅氧烷0.53mm乘以1.2µm乘以30m检测器：氢火焰离子检测器测定条件(供参考)：柱温70℃，汽化温度180℃，检测温度190℃。
分流比：5：1 氮气5ml/min，氢气40 ml/min，空气450 ml/min 分离度：专注下一代成长，为了孩子。
溶剂残留量的检测方法
溶剂残留量的检测方法溶剂残留物是指在某种材料或产品中残留的有机溶剂。
这些有机溶剂通常在生产或制造过程中用于溶解、稀释或提取物质，然后被移除。
然而，有时残留的有机溶剂可能会对人体健康产生潜在的危害，因此需要对其进行检测。
溶剂残留量的检测方法主要包括以下几个方面：1. 热蒸发法：这是一种简单直接的方法，通过加热样品，将溶剂蒸发并收集，然后使用合适的检测仪器如气相色谱仪进行定性和定量分析。
这种方法适用于易挥发的溶剂。
2. 气相色谱法（GC法）：这是一种常用的方法，以色谱柱中的固定相为介质，通过样品的分离和检测用于溶剂残留浓度的分析。
GC法具有快速、高效、灵敏度高等特点，对于研究和精确测定溶剂残留物非常有用。
3. 显微镜检查法：这是一种直观的方法，通过显微镜观察样品表面或截面上残留物的形态和分布情况，鉴别出溶剂残留物的存在与否。
这种方法对于颜色较深或有微小颗粒的溶剂残留物尤为适用。
4. 红外光谱法（IR法）：基于溶剂残留物的红外吸收谱图进行定性和定量分析。
通过红外光谱仪测量样品对不同波长的红外辐射的吸收程度，确定溶剂残留物的种类和浓度。
5. 液相色谱法（LC法）：与GC法类似，液相色谱法使用液体固定相进行溶剂残留物的分离和检测。
这种方法适用于高沸点、热稳定性差的溶剂。
6. 超声波法：通过超声波萃取技术，利用超声波的机械能产生的液体内部微囊爆破效应，使被测样品溶解、混合和等化反应更完全。
然后，通过合适的检测仪器对溶液中的残留物进行检测和分析。
7. 氧化还原电位法：利用电化学方法，通过测量溶剂残留物在某种电极上的氧化还原电位差，进行溶剂残留物的定性和定量分析。
综上所述，针对溶剂残留量的检测，可以选择相应的检测方法和仪器进行分析。
这些方法的选用应根据样品的性质、待测的溶剂以及检测目的来确定。
同时要确保检测方法的准确性和可靠性，以保证产品的质量和安全性。
顶空-气相色谱法测定药用包材中12种有机溶剂残留量方法的方法验证
顶空 -气相色谱法测定药用包材中 12种有机溶剂残留量方法的方法验证摘要：目的：建立一个用顶空-气相色谱法测定药用包材中12种有机溶剂残留量方法，以DB-624（123-1334）为色谱柱；程序升温，顶空进样，FID检测。
结果：检测限和定量限满足要求，线性关系良好，加标回收率良好。
结论：该方法简便、准确、可靠，可用于药包材中残留溶剂的限量控制。
关键词：残留溶剂；药包材2015年发布的新版国家药品包装容器(材料) 标准对药品包装用复合膜、袋的溶剂残留总量的要求为不得超过5.0mg/m2，其中，苯类残留量不得检出［1］。
溶剂残留量检测的溶剂种类也从原来的 7 种增加到了现行标准规定的 12 种［2］，说明国家对药品包装材料的使用安全性越来越重视。
1.仪器和材料1.1主要仪器：气相色谱仪：Agilent 7890B（FID检测器）。
1.2色谱柱：DB-624（123-1334），（30m*0.32mm*1.8μm）。
1.3样品：玄麦甘桔颗粒复合膜10g/袋；聚氯乙烯固体药用硬片。
1.4试剂和标准品：N,N二甲基乙酰胺，气相顶空专用溶剂。
12种溶剂残留定制混标，AccuStandard。
2.方法和结果2.1色谱条件DB-624石英毛细管柱（30m*0.32mm*1.8μm），程序升温：初始温度为35℃，保持5min，以10℃/min的速率升至200℃，保持2min，以50℃/min的速率降至35℃，保持2min。
进样口温度120℃，分流比10:1；柱子流速：1.6ml/min；检测器温度250℃，顶空条件：加热箱温度：110℃；定量环温度：120℃；传输线温度：130℃；样品平衡时间：40min；GC循环时间：42min；压力平衡时间：0.5min；进样时间：1min。
2.2溶液的制备2.2.1标准品溶液制备：准确量取12种溶剂残留定制混标10μl和100μl，用N,N二甲基乙酰胺定容至10ml，即得储备溶液1和储备溶液2。
有机溶剂残留量的检测研究
０ 引 言 随 着科 学 技 术 的 发 展 ， 工 产 品 已 广 泛 应 用 化
对 照 品溶 液 。 称 取 样 品 适 量 ， ＥＭＦ溶 解 并 稀 用 ） 释 制 成 １０ ／ ０ ｍｇ ｍＬ的 溶 液 ， 得 供 试 品溶 液 。测 即 定时分别量取对 照 品溶 液 和样 品溶 液 各 １ Ｌ， 按 照 气 相 色谱 测 定 法 ， 对 偏 差 不 得 超 过 １ ％ 。 含 相 ０
取 对 照 品 溶 液 连 续 进 样 ５次 。 每 次 １ Ｌ， 所 得 峰 面 积 见表 ２ ’ 。
表 ２ 精 密 度 试 验
取 二 氯 甲烷 储 备 液 适 量 分 别 加 ＤＭＦ 稀 释 成
４． × １ － ０ ０ ４％ 、１
．
出线 性 范 围 的 最 高 质 量 浓 度 ， 明 样 品 中 有 机 溶 表
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技术经验 ・
文 章 编 号 ：０ ８—７ ２ （ ０ ２ ０ １０ ５ ４ ２ ０ ） ９—０ ２ 一Ｏ ０１ ２
Ｉ ＆Ｐ 化 Ｉ矿 物 与 加 Ｉ Ｍ
２０ ０ ２年 第 ９期
有 机 溶 剂 残 留 量 的 检 测 研 究
王 海 芳 ， 海 燕 李
色 谱 柱 ： Ｐ３ Ｓ Ｉ —５ 毛 细 管 柱 （ ０ ×０． ２ ｍ × ３ｍ ３ｃ
１ ｍ ） ｃ ：
表 １ 二 氯 甲 烷 、 啶 线 性 关 系考 察 结 果 吡
二 氯甲烷 吡 啶
进 样 口 温 度 ： ０＂ ２ ０Ｃ，检 测 器 （ Ｉ） Ｆ Ｅ ）温 度
２６ ０℃ ：
最／检预 限。 Ｊ 、 ４
笔 者 在 实 际 工 作 中 对 二 氯 甲烷 、 啶 这 两 种 吡 国家 限 制 使 用 的 有 机 溶 剂 残 留量 的 测 定 进 行 了 一
顶空气相色谱法测定药品包装用复合膜中有机溶剂残留量
顶空气相色谱法测定药品包装用复合膜中有机溶剂残药品包装用复合膜系指用于药品包装的各种塑料与纸、金属通过粘合剂组合而成的膜。
复合膜中的残留溶剂指原辅料和生产过程中使用的，但在生产工艺过程中未能完全除去的有机挥发物。
根据国家药包材标准，药包材中有机溶剂的残留量应符合各品种项下的规定，苯类物质不得检出。
需要检测的溶剂种类，应根据产品配方工艺特点确认。
故本试验结合包装材料的生产工艺以及气相色谱质谱分析对11中有机溶剂进行定量分析，对苯类物质进行限度检查。
检验方法灵敏稳定，结果准确可靠。
1 .仪器与试验条件Agilent 7980B气相色谱仪，FID检测器，检测器温度220℃,进样口温度200℃,载气为氮气，采用恒流模式,流速2ml/min,氢气流速50 ml/min,空气流速450 ml/min,尾吹气25ml/min,DB624毛细管色谱柱（60mX0.32mmX1.8um）,采用线性程序升温（40℃,维持lOmins,以2℃/min 升至60℃维持5mins,以5℃/min 升至98c维持6mins, 30℃/min 升至200℃维持20mins）,分流比10： 1, Empower化学工作站。
Agilent 7697A顶空进样系统，平衡时间60mins,循环时间80mins,压力平衡时间0.5mins,顶空温度100℃,定量环温度110C,传输线温度120C,振摇程度5,进样量1ml。
2 .试剂与样品N, N .二甲基乙酰胺为分析纯，丙酮、乙酸乙酯、甲醇、丁酮、异丙醇、乙醇、乙酸正丙酯、正丙醇、乙酸正丁酯、正丁醇、丙二醇甲醛、苯、甲苯、乙苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯为气相标准品，样品由包装材料供应商提供。
3 .样品与对照品制备样品取内表面积为0.02m2的复合膜样品，快速裁剪成lcmX3cm的小条并装填至20ml顶空进样瓶中，迅速密封，即为样品。
对照品苯及苯类物各约400mg加N, N・二甲基乙酰胺定容至100ml,作为苯类物对照品溶液；其它溶剂（丙酮、乙酸乙酯、甲醇、丁酮、异丙醇、乙醇、乙酸正丙酯、正丙醇、乙酸正丁酯、正丁醇、丙二醇甲醛）各约200mg加1ml苯类物对照品溶液，再加N, N -二甲基乙酰胺稀释至100ml,作为对照品溶液。
气相色谱法测定盐酸去甲乌药碱中有机溶剂残留量
气相色谱法测定盐酸去甲乌药碱中有机溶剂残留量发表时间：2015-12-01T13:08:27.473Z 来源：《医药前沿》2015年第28期供稿作者：张武谢岳庭关东姜春来[导读] 珠海润都制药股份有限公司研发部 ICH[1]指南中，根据安全性和环境保护的要求将残留溶剂分为三类。
张武谢岳庭关东姜春来（珠海润都制药股份有限公司研发部广东珠海 519041）【摘要】采用DB-624（0.53mm*3μm*30m）毛细管色谱柱，FID检测器，以二甲基亚砜为溶剂进行外标法定量测定药物合成中有机溶剂的残留量。
乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯的线性范围分别为0.124～0.9988mg/ml（R2=0.9955）、0.0158～0.1260mg/ml(R2=0.9990)、0.1252～1.0016mg/ml(R2=0.9993)、0.0250～0.1996mg/ml(R2=0.9984)、0.0547mg/ml～0.4372mg/ml(R2=0.9978)。
回收率测试结果满足分析测试的要求，最低检测限分别为0.5、2.34、0.06、0.03、0.089μg/m。
本方法快速、准确、并有良好的重现性，可用于盐酸去甲乌药碱有机残留的检查和控制。
【关键词】盐酸去甲乌药碱；气相色谱法；有机溶剂残留量【中图分类号】R927.2 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2015）28-0368-03ICH[1]指南中，根据安全性和环境保护的要求将残留溶剂分为三类，按此划分：乙醇、乙酸乙酯为第三类溶剂，即低毒性或无毒性溶剂，二氯甲烷、甲苯、二甲苯为第二类溶剂，即具有一定毒性的溶剂。
因此，检测这五种有机溶剂有利于药物的质量控制。
本试验采用气相色谱顶空进样法测定去甲乌药碱中有机溶剂的残留量，方法简便、结果准确可靠。
1.仪器试剂6890型气相色谱仪（Agilent），带氢火焰离子化检测器（FID）；配有色谱工作站处理系统。
有机溶剂残留量的测定2015
▪ 正丁醇
1-Butanol
5000
▪ 仲丁醇
2-Butanol
5000
▪ 乙酸丁酯 Butyl acetate 5000
▪ 叔丁基甲基醚 tert-Butylmethyl ether 5000
▪ 异丙基苯 Cumene 5000
▪ 二甲亚砜 Dimethyl sulfoxide
5000
▪ 乙醇 Ethanol 5000
▪ 本讲目标：通过分析和总结，明确一些问题 ，使研究更科学、更规范。
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•4
各国药典中残留溶剂测定收载情况
▪ USP35版—— Chemical Tests / <467> Residual Solvents 185
▪ EP7.0版—— 2.4.24. Identification and control of residual solvents
▪ 第4 类:尚无足够毒理学资料的溶剂。
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•7
有机溶剂的分类
类别
毒性
PDE（mg/天）
第一类溶剂
第二类溶剂 第三类溶剂 第四类溶剂
人体致癌物、疑为人体 致癌物或环境危害物
有非遗传致癌毒性或其 他不可逆毒性、或其他
严重的可逆毒性
对人体低毒
没有足够毒性资料
0.1以下(1,1,1) 三氯乙烷除外
▪ 甲醇
Methanol 3000
▪ 2－甲氧基乙醇 2-Methoxyethanol 50
▪ 甲基丁基酮
Methylbutyl ketone
50
▪ 甲基环己烷
Methyl•精cy选c版l课o件hpeptxane 1180
•23
药物合成过程中有机溶剂残留量的检测
表 ４ ３批 样 品 有 机 溶 剂 残 留 量 测 定 的 峰 面 积
分 别 取 上 述 溶 液 １ Ｉ 样 ， 定 其 峰 高 。 以 信 进 测
噪 比 ３：１ 算 各有 机 溶 剂 的 最小 检 测 限 。 计
计 算 公 式 为 ： Ｉ＝３ × ／ ＤＦ Ｄ Ｎ
式中， Ｄ—— 检 测 量 ； Ⅳ—— 基 线 噪 音 ； —— 有 机
１ 成 都科 技大 学 分析 化学 教 研室 编． 析化 学 手册 ． ４分 分 第
２ 周海 钧 主译． 品注 册 的 国际技术 要求 ． 量 部 分． 京 ： 药 质 北
人 民 卫 生 出版 社 ，０ ０ ８ ￣ ９ ． ２ ０ ． ７ ０
Ｐｒ ｃ ｉ ｅ ｏｆ Ｃｈｅ ｋｉ ｅ ｈｏ ｏｆ Ｓ ｅ ｍ ａ ｎｄ ｒ ｉ ｈｅ ａ ｔｃ ｃ ｎｇ Ｍ ｔ ｄ ｏｌ ｎｔ Ｒｅ ｖ ｉ ｅ ｎ ｔ Ｐｒ ｅ ｓ ｏ ｒ ｎｉ ｙ ｈｅ ｉ ｏｃ ｓ ｆ Ｏ ｇａ ｃ Ｓ ｎｔ ｓ ｓ
５ ２ ． ０ｍＬ， 别 加 二 甲基 亚 砜 溶 剂 稀 释 至 １ ０ｍＬ。 分 ０
表 １ 乙醇 、 乙蘑 、 氯 甲 烷 线 性 关 系 考 察 结 果 二
乙醇
１ ４ ３ ５ ８ ６ １ ５ ４ １ ８ ０ １５ ９ ８ ２ １ １５ ｌ８ ４ ２ １ ５ ６ ４ ７ ８ ６ ２ ． ４， １ ５ ． ６， ４ ３ ． ７， Ｏ ８ ． ４， ３ ６ ． ６
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第 ２ 卷第 ４ ２ 期
许 同桃 ， 物合 成过 程 中有机 溶 剂残 留量 的检 测 药
册 ． 京 ： 学 工 业 出版 社 ，９ １ ６ １ ． 北 化 １８．～ ９
残留溶剂的测定方法
• 考察指标：分离度（≥1.5）、理论塔板数（≥5000）、 和拖尾因子（≤2.0）
• 4.系统适应性
• 每次分析前应进行系统适应性的考察
• 考察方式：混合对照品溶液连续进样5~6针 （顶空进样法和直接进样法的不同）。
• 定义:药物中的残留溶剂（ Residual Solvent ）系指 在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使 用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。
• 研究的性质：杂质研究的范畴 • 研究的目的:控制药物质量，保障病人用药安全。 • 在原料药合成中，溶剂的选择是合成中非常关键的因
素,选择适当的溶剂可提高得率或决定药物的性质，如 晶型、纯度和溶解度，从而影响疗效。同时，在某些 特定的制剂生产中，其工艺也要求使用特定的溶剂。 • 但由于溶剂没有疗效，故所有残留溶剂均应尽可能除 去，以使产品符合其规范、GMP或其他基本的质量要 求。
▪ 优点：简便、无需专用设备，绝对进样量大
▪ 缺点：污染进样口及柱子，溶剂峰响应大，样品分解 产物或溶剂杂质峰可能影响测定，对溶剂的纯度要求 高
• 3.检测器
在药物溶剂残留检查中，一般选用氢焰离子化检 测器（Hydrogen Flame Ionization Detector，FID），该 检测器对烃类、芳烃类化合物有普遍响应，适合于分 析多种溶剂残留，灵敏度高，是最常用的气相检测器 之一。但该检测器对卤代烃类溶剂响应较差，检测灵 敏度不高，在检测四氯化碳、二氯乙烷、氯仿等浓度 限量较低的溶剂时可能会达不到仪器的检测器，因而 在这些溶剂的检测时一般不建议使用该检测器。 电 子捕获检测器（Electron Capture Detector， ECD） 是 电负性有机化合物的专属检测器，对含X、S、O、 NO2、CN等溶剂有较高的检测灵敏度，微量ECD检测 器的检出水平可达fg级，较适合分析卤代烃等溶剂。 多数情况下建议采用该检测器检测四氯化碳、二氯乙 烷、氯仿等溶剂。
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▪ 第4 类:尚无足够毒理学资料的溶剂。
•ppt课件
•7
有机溶剂的分类
类别
毒性
PDE（mg/天）
第一类溶剂
第二类溶剂 第三类溶剂 第四类溶剂
人体致癌物、疑为人体 致癌物或环境危害物
有非遗传致癌毒性或其 他不可逆毒性、或其他
严重的可逆毒性
对人体低毒
没有足够毒性资料
0.1以下(1,1,1) 三氯乙烷除外
有机溶剂在合成过程中使用的步骤 后续溶剂的影响 中间体的影响 其他（如副反应等） 有机溶剂的使用和残留与合成工艺密不可分，是评
价合成工艺优劣，筛选、确定合成工艺的重要因 素之一。
•ppt课件
•12
药物中有机溶剂的引入
▪ 第一类溶剂 原则：考虑其毒性，建议尽量避免使用。
当合成路线涉 及此类溶剂时
合成化学发展水平
药物中有机溶剂残留量的测定
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•1
残留溶剂（Residual Solvent）
▪ 定义：药物中的残留溶剂系指在原料药或辅
料的生产过程中，以及在制剂制备过程中使 用或产生的，但在工艺过程中未能完全去除
的有机溶剂。（Organic Volatile Impurities）
▪ 研究的性质：杂质研究的范畴
0.5-50
>50
•ppt课件
•8
限度的制定
▪ 残留量表示方法：浓度限度 ▪ 计算公式： ▪ 浓度限度（%）＝PDE/(1000×剂量) ×100%
其中：PDE：mg/天 剂量：一般为10g/天
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•9
质量标准的制订和修订
▪ PDE、浓度限度的比较
▪ PDE值：绝对值，控制精确，但可能忽略多 种溶剂的综合影响。
▪ EMEA
第二类溶剂：可直接对终产品进行控制，可对中 间体进行控制，结果需符合ICH相关规定
当6批试生产规模或者3批生产规模的中间体检测 结果显示残留量低于ICH规定限度的十分之一时 ，可不对终产品进行控制。
•ppt课件
•16
确定何种溶剂需进行研究的原则
▪ 研究原则：
考虑到各类有机溶剂有毒性和在终产品中残留的 可能性，建议：
1 and Class 2 Residual Solvents in Active Substances 化学药物有机溶剂残留量研究技术指导原则
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•3
▪ 国内研究现状：越来越重视，但仍存在很多 不规范之处
▪ 原因 ：时间短、经验少、对本质认识不够， 对国际新研究结果跟踪不及时，对已有指导 原则内涵领会不深刻
作为反应副产物引入
由其他合成原料或其他溶剂带入
▪ 制剂
各种成份（原料药、辅料）带入
制剂制备过程中引入
制剂制备过程中引入（缓、控释微丸包衣过程使用
有机溶剂；难溶性药物固体分散 ）他克莫司溶于无件
•11
药物中有机溶剂的引入
▪ 研究集中在：原料药的第一种情况
▪ 影响因素：
▪ 第一类溶剂：无论任何步骤使用，均需进行检测 ▪ 第二类溶剂：无论任何步骤使用，均需进行检测 ▪ 第三类溶剂：建议可仅对用于终产品精制的此类溶剂
进行研究。
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•17
确定何种溶剂需进行研究的原则
▪ 研究原则：
第四类溶剂
▪ 若结构与毒性大的溶剂非常接近，建议尽量不 使用
▪ 注意中间体的处理，尽量除尽
▪ ChP2010年版——附录Ⅷ P 残留溶剂测定法
以上药典方法是残留溶剂研究的重要参考依据
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•5
ICH 指导原则
▪ 人用药品注册技术要求国际协调会议 ( International Conference of Harmonizition
ICH ) ▪ ICH 将药品生产及纯化过程中常用的69 种有 机溶剂按照对人体和环境的危害程度分为4 类
。
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•6
残留溶剂分类
▪ 第1 类溶剂:指已知可以致癌并被强烈怀疑对 人和环境有害的溶剂, 其残留量必须控制在规 定的范围内;
▪ 第2 类溶剂:指无基因毒性但有动物致癌性的 溶剂;
▪ 第3 类溶剂:指对人体低毒的溶剂。在无需论 证的情况下, 残留溶剂的量不高于0.5% 是可 接受的, 但高于此值则须证明其合理性;
▪ 浓度限度：以PDE为基础，并采用比较大的 每天给药量计算，给出了一个比较大的安全 系数。
▪ 目前情况下，采用浓度限度比较简便，而且 只要日摄入总量不超过10g，就无需进一步计 算。
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•10
药物中有机溶剂的引入
▪ 研究对象：原料药/辅料、制剂
▪ 原料药/辅料：合成过程中引入
▪ 包括：
作为合成原料或反应溶剂引入
▪ 根据结构和理化性质，参考其他的有机溶剂的 检测方法进行检测和控制
▪ 注意检测图谱中未知峰的情况，尽量进行归属 ，若无法归属，可以控制挥发性杂质总量。
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•18
若国家标准中未控制残留溶剂，建议根据起始原料 的制备工艺，对可能存在的残留溶剂一并在终产品 中进行控制。
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•2
▪ 国内外主要相关指导原则和文件
ICH Q3c 杂质：残留溶剂的指导原则 FDA：Guidence for Industry:Q3c
Impurities:Residual Solvents EMEA:Position Paper on Specification fro Class
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•14
确定何种溶剂需进行研究的原则
▪ EMEA
第一类溶剂：不宜使用。一旦作为起始原料、溶 剂，或者反应副产物，或者由其他溶剂带入时， 残留量需符合ICH相关规定。
残留量控制方法：随引入情况不同而不同
▪ 直接控制终端产品 ▪ 控制中间体 ▪ 控制引入第一类溶剂的物质
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•15
确定何种溶剂需进行研究的原则
▪ 本讲目标：通过分析和总结，明确一些问题 ，使研究更科学、更规范。
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•4
各国药典中残留溶剂测定收载情况
▪ USP35版—— Chemical Tests / <467> Residual Solvents 185
▪ EP7.0版—— 2.4.24. Identification and control of residual solvents
判断使用 是否合理
合理 不合理
严格控制残留量 替代研究
临床研究前 临床研究期间
产品上市后
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•13
确定何种溶剂需进行研究的原则
▪ 意义和目的
保障临床用药安全，控制产品质量
▪ 与其他方面研究工作密不可分
进一步验证工艺控制的合理性 为确定合理可行的质量标准提供数据支持
▪ 思考的出发点
有机溶剂的毒性 产品的合成工艺