QA现场管理与过程控制培训教材

2021/2/23
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实施GMP的思路：现场管理
员工培训
SOP的熟悉程度 相关的记录填写（批记录／运行记录等）
现场管理的目标
要求：现场整洁、有序 标识完整、清晰 记录填写完整、清晰、及时 行为符合SOP
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药品制造过程控制
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讨论：QA人员在过程控制中的作用
所有工序一一检查复核？ 重点工序、重点操作选择性检查复核？ 质量体系维护与改进？
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过程控制的目的：
为 了 确 保 产 品 质 量 满 足 质 量 标 准 要 求， 对生产过程中影响产品质量的各个因 素 进 行 控 制。
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过程控制的基础：工艺规程
工 艺 流 程 及 要 求； 各 工 序 所 需 要 的 设 备； 工 艺 参 数； 生 产 环 境 要 求； 检 验 步 骤 及 标 准。
生 产 设 备 检 查。 生 产 设 备 的 各 项 功 能 符 合 生 产 要 求，
生产 物 料 检 查。 生 产 所 使 用 的 原 辅 料、 半 成 品、 包 装 材 料 等， 其 种 类 及 数 量 应 符 合 生 产 工 艺 要 求。
生 产 参 数 检 查。 直 接 影 响 产 品 质 量 的 工 艺 参 数 设 置 应 符 合 工 艺 文 件 规 定。
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无菌原料药生产过程控制重点 示例
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一、环境监控
尘粒监测：
静态 规定频次 所有洁净区 动态
每班生产 关键操作区域（精滤、灌装100级区开口 暴露工序附近1m内）
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•微生物监测
沉降菌监测
静态：分洁净级别、规定的频次 动态：
关键操作区域以及与其相邻的区域 （100级、无菌万级区）
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过程控制的时机与控制重点
生 产 过 程 结 束 后， 应 按 标 准 清 洁 程 序 对 生 产 现 场 及 设 备 及 时 进 行 清 洁， 剩 余物料及废弃物料按规定移出生产现 场。
为了保证生产所使用的物料流向正 确， 生 产 结 束 后 应 对 所 使 用 的 原 辅 料、 中 间 体、 半 成 品、 成 品 及 有 印 刷 文 字 的 包 装 材 料 数 量 进 行 平 衡， 平 衡 结 果 应 符 合 规 定要 求。
生产文件的检查
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过程控制的时机与控制重点
生 产 期 间 应 定 期 对 生 产 现 场、 环 境、 物 料、 生 产 设 备 及 工 艺 参 数 设 置 进 行 再 确 认， 已 确 保 以 上 生 产 条 件 始 终 符 合 生 产 工 艺 要 求。
产 品 质 量 检 查。 生 产 过 程 中 应 定 期 对 所 生 产 的 产 品 质 量 特 性 进 行 检 查 和 监 控。 检 查 结 果 应 符 合 过 程 控 制 标 准 及 产 品 质 量 标 准， 对 于 一 些 特 殊 的 质 量 特 性（ 如： 片 重、 灌 装 量 等） 应 采 用 X－R 控 制 图 的 形 式 对 其 波 动 情 况 进 行 监 控， 以 确 保 工 序 始 终 处 于 稳 定 状 态。
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三、人员控制
新上岗人员是重点 操作再确认：
关注每一位在岗人员其行为与SOP的符合性 记录填写
必要时向车间管理人员提出建议
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四、清场确认
现场QA工作的重点之一 四清：清洁、清物料、清文件（清记
录）、清状态 批间清场 周期结束之大清洁及换品种清洁
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配液工序
原辅料：根据生产指令复核 品名、批号、合格状态标识、实际投料量（体 积、重量）等
配液PH值、温度、搅拌情况（强度、频率、 时间、均匀性）等
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配液工序
总配液体积 从配制到过滤的时间 滤器完整性测试：检查操作人员是否认真按照
规定在过滤前后进行完整性测试；起泡点有无 异常情况 状态标识是否及时、正确。
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过程控制相关文件
工艺规程 过程控制程序 批记录 相关监控记录
环境 质量检验
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过程控制异常情况的处理
偏差处理
现状调查 物料隔离、标识 报告 纠正措施执行 记录 释放控制
紧急程序处理
预案 培训 执行 记录 释放控制
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过滤洗涤干燥工序
设备参数：压缩空气压力、循环水压力、-10℃水、 热水温度压力、注射用水压力
母液抽滤时间 及速度 洗晶次数与过滤速度及中间监控 刮料、干燥真空度、温度 中间监控结果
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出料粉碎过筛工序
百级层流自净情况 容器具、粉碎机零配件清洗 干燥、灭菌存放 灭菌有效期 筛网的孔径 粉碎机的转速 操作过程的规范性 检查料粉的外观、色点、颜色 称量器的校准，称量复核情况
面谈 现场查看 查阅 培训
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示例1:
条款1701：洁净室(区)的温度和相对湿度是否与药品 生产工艺要求相适应。
行为：
有关区域的环境控制标准（SOP）
现场：
现场的温湿度计的使用、安装
记录或文件：
各区域温湿度记录情况 贮存区域的温度分布的验证文件
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示例2:
条款6402：分发、使用的文件是否为批准的现行文本。 已撤销和过时的文件除留档备查 外，是否在工作现场 出现。 行为： 有关文件管理程序（SMP） 现场： 有无失效文件 文件各版本管理情况 记录或文件： 文件受控发放记录 文件销毁记录 文件变更记录
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温湿度监测
关键操作区域温湿度 空调净化系统的总回风温湿度 冷水机组制冷情况，空调机组冷热交换情况 复核、抽查工程部相关人员是否按规定巡查并
记录，是否按规定及时采取纠偏措施。
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压差
抽查生产车间压差记录的及时性、准确性、真 实性
复核关键操作区域及百级层流高效前后压差情 况
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环境趋势分析
应对以上环境监测所测数据（主要是尘粒数、 微生物数），进行归纳总结分析，密切关注环 境变化的趋势，一旦超过行动限应立即报告上 级并采取措施。
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二、工艺控制
QA： 抽查复核质量控制点，检查操作人员是否按 照文件规定执行 质量控制点：主要的工艺参数、质量标准、 设备参数
Βιβλιοθήκη Baidu
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风速测定
关键操作区域是重点 定期进行 百级区域：操作面0.45m/s±20%
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高效过滤器检漏
关注是否定期进行，破损的高效是否及时更换， 如不能及时更换应评估其对无菌生产的风险
标准方法是用气溶胶（DOP、PAO）进行泄 漏测试
实际采用方法为粒子计数器扫描
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现场检查的方式
询问
相关人员 了解职责、GMP执行情况
现场查看
生产现场（物料、标示等） 物料存放 卫生清洁
查阅文件和记录
相关程序规定及记录填写 批记录
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课堂讨论：
为什么在许多企业日常管理工作中，不能长期 坚持不懈的执行相关SOP？
我们应该怎么做?
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混合充氮轧盖
混合机清洗后可见异物 混合机运行参数 中控结果 称量器的校准，称量复核情况 氮气无菌及可见异物情况 轧盖后产品密封性检查
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外包装工序
物料平衡：标签、包材 物料领用车间执行双人复核的情况，复核内容：品
名、入库序号、合格状态标识、数量、包材版本号 QA复核品名、入库序号、合格状态标识、包材版 本号 标签打印执行双人复核 标签张贴操作规范性 清场确认
负 责 测 量 设 备 校 验 及 设 备 预 防 维修 管 理 工 作。 Q A： 从 质 量 保 证 角 度对 工 艺 规 范 进 行 审 核 并 检 查 其
实 施 情 况 ，参 与 偏 差 过 程 的 处 理， 审 核 批 生 产 记 录 及 相 关 记 录， 负 责 各 类 生 产 文 件 的 控 制 及 批 记 录 存 档 工 作。 Q C： 负 责 中 间 体、 半 成 品 及 成 品 的 检 验 工 作。 生 产 计 划：负 责 生 产 计 划 的 制 定 及 批 生 产 记 录 的 下 发 工 作。
所 有 工 艺 规 范 必 须 经 过 工 艺验 证， 合 格 后 方 可 用 于 正 式 生 产。
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过程控制的职责
生 产 部 门： 制 定 工 艺 规 范， 负 责 实 施 生 产、过 程 检 验 及 监 控。
生 产 工艺 部 门： 从 技 术 角 度 对 工 艺 规 范 进 行 审 核。 工程、维 修 部 ：负 责 按 要 求 为 生 产 提 供 适 宜 的 环 境，
设备验证情况
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万级非无菌工序：
消毒液种类、浓度、配制方法及状态 标识
消毒液除菌过滤情况 仪器仪表校验情况
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万级非无菌工序：
无菌内衣与外衣清洗周期及清洗、灭菌程序
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结晶工序
配液除菌过滤料液体积、颜色复核，无跑料等， 滴加钠盐时料液温度，滴加速度 结晶溶媒滴加速度，及温度 设备清洗灭菌情况 氮气的无菌检查情况 过滤系统的完整性、压力、流速 清场检查，状态标识 物料平衡情况
标识、隔离和记录 储存条件是否与物料和产品相一致，记录完整
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实施GMP的思路：现场管理
标识
文件、记录标识：有效版本控制 设备状态标识：完好／运行／待修／停用 各种容器标识：已清洁／待清洁／有效期限 生产区域状态标识：已清洁／待清洁／相关生产区域使用情况 生产状态标识：生产品名／批号／生产开始时间 公用系统／各生产区域的系统图、管道内介质名称及流向 计量标识：校验合格／有效期／停用／校验不合格等
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实施GMP的重点：现场管理
强化现场管理，是执行GMP的具体体现
卫生管理
洁具管理：分类、整洁 工衣清洗：按时、区分 更衣要求：标准更衣程序 生产清洁、消毒：规定、执行和记录
物料控制
状态标识明确、信息完整 数量、帐、卡和实物一致 放行控制明确，质量参与 特殊物料管理（不合格物料、 返回产品、 样品等），规定区域、
每班生产
被动采样对环境中微生物的含量敏 感性较差
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浮游菌监测
主动采样，对环境中微生物含量较沉降菌敏感。 取样数目较少 监测频次与沉降菌相同 根据现场选择浮游菌监测
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表面微生物监测
定期监测，分级分区进行 人员更衣确认
定期监测，特别关注新进人员 监测部位，口罩、前肘、胸或腹部、手套手指 关键区域及与其相邻的洁净区域（百级、无菌万级区） 厂房设施、设备表面－－－－每班生产 人员无菌工作服无菌性保持情况、手套手指、直接接 触药品内包材的工具（镊子）－－－每班生产
QA现场管理与过程控制
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品质的保证
实现“零缺陷” 控制不良产品产生
原材料 设备 生产工艺 工艺过程控制 质量检验 质量保证体系
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GMP的硬件、软件与人的关系
能力
意识
GMP
厂房／设施／ 设备
程序／标准
行为 = 现场 + 文件／记录
2021/2/23
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配液工序
检查各仪器仪表定期校验、设备验证情况， 物料传递过程、物料摆放， 生产清场、状态标识、工作服穿戴
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万级非无菌工序：
设备参数：压缩空气压力、循环水压力、注射 用水压力、灭菌温度、时间
操作人员是否按照规定抽查注射用水与已清洗 待灭菌铝瓶、胶塞、设备零配件的清洁度
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过程控制的时机与控制重点
生产前：
生 产 现 场 检 查。 生 产 现 场 已 按 标 准 清 洁 程 序 进 行 了 清 洁， 任 何 部 位 都 不 允 许 有 与 即 将 生 产 的 产 品 无 关 的 物 料。
生 产 环 境 检 查。 生 产 环 境（ 如： 温 度、 湿 度、 洁 净 度 等） 应 符 合 生 产 工 艺 要 求。