糖尿病口服药物治疗最新版本

0.17 0.4 1.0-2.0 0.66
口服抗糖尿病药物（除那格列奈和糖苷酶抑制 剂外）一般可以将HbA1c降低1.5%-2.0%
如果患者用药前HbA1c<9.0%，一种口服抗糖尿 病药物可以将其HbA1c降至7.0%以下
精品课件
41
当患者HbA1c较高（>9%），应予以口服药物联 合治疗或胰岛素强化治疗， 至少选择一个作用较强者（如双胍类或胰岛素 促泌剂）
有严重或频发低血糖史以及生存期在5年以内
的患者亦不宜制定严精格品课的件 控制目标。
36
\
超 重 肥 胖 患 者
BMI≥24
饮食、运动、控制体重 +
二甲双胍
3个月后HbA1c>6.5%
加用以下药物中的一种或多种： 噻唑烷二酮类、磺脲类或格列奈类
（两者之一）、α-糖苷酶抑制剂
3个月后HbA1c>6.5%
精品课件
7
细胞胰岛素分泌
葡萄糖进入
GLUT2
胰岛素分泌
葡萄糖激酶
葡萄糖代谢
ADP/ATP
K+
K+
ADP/ATP
SUR 1 Kir 6.2
胰岛素分泌颗粒
Ca2+
Ca2+
Ca2+
K+
Ca2+ Ca2+
钙离子通道 开放
胰岛素促泌剂
K+ 钾离子(KATP) 通道
关闭
KATP channel subunits: SUR 1=regulatory subunit;
加用胰岛素
2007《中国2型糖尿病防治指南》
非 超 重 患 者
BMI<24
饮食、运动、控制体重 +
以下药物中的一种或多种： 二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺脲类或 格列奈类（两者之一） 、α-糖苷酶抑
制剂
3个月后HbA1c>6.5%
加用胰岛素
2007《中国2型糖尿病防治指南》
《中国2型糖尿病防治指南》2010，CDS
Kir 6.2=inward rectifying channel
双胍类降糖药作用机制
二甲双胍
葡萄糖
二甲双胍 ?
二甲双胍
?
二甲双胍
存在胰岛素抵抗的组织
α糖苷酶抑制剂作用机制
竞争性抑制小肠中的α- 糖苷酶
CH2OH O HO
HO HO HNCH2 O
HO
HO CH2OH
O
O
阿卡波糖 HO HO O CH2OH O
• 其他磺脲类药物，如格列比嗪、格列美脲等 发生严重低血糖几率为格列本脲的一半。
• 格列奈类引起低血糖事件较少。
精品课件
22
• 使用胰岛素促泌剂发生严重低血糖通常在患 T2DM的最初几年，以及老年患者，有心血管 疾病、肾脏疾病等情况。
• 使用中等剂量胰岛素促泌剂发生严重低血糖 事件，常常提示病人有一定自身胰岛功能。
低血糖是血糖控制达标的最大障碍
1.精DC品CT课R件esearch Group. Diabetes 1997; 46:271-21886. 2. UKPDS Group (33). Lancet 1998; 352:837-853.
Hypoglycemia in the DCCT
Awake Unaware Awake Aware
治疗者。
精品课件
26
对体重的影响
体重增加
➢ TZDs—体重增加
体脂重新分布（外周脂肪增加，内脏脂肪减
少）、钠水潴留
精品课件
27
对体重的影响
体重减轻
➢ 双胍类药物，内脏脂肪、皮下脂肪均减少
➢ 糖苷酶抑制剂，可使部分患者体重轻度下降
精品课件
28
消化道反应
包括腹胀、腹痛、腹泻等不良反应 常见于使用双胍类和糖苷酶抑制剂后 这两类药物从小剂量开始使用可能会减轻这些
Asleep Unaware
精品课件
The immediate fear of hypoglycemia exceeds the
fear of the long-term complications of diabetes
19
低血糖是心血管事件的独立危险因素
VADT研究心血管事件独立危险因素logistic回归分析结果
48
联合治疗
强化治疗以使患者在诊断后6个月内达到 HbA1Ｃ < 6.5%* 的目标 如果诊断后3个月还未达到HbA1Ｃ < 6.5%,* 就应考 虑联合治疗
精品课件
49
Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2005; 59:1345–
磺脲类
二甲双胍
格列奈类
糖苷酶抑制剂
RiskRrRatio
PPv值alue
对心血管有益 对心血管有害 N Engl J Med. 2009 Jan 8;360(2):129-39.
• 刺激进餐相关的胰岛素早期分泌愈明显低血 糖发生愈少。相反，低血糖愈多。
• 使用格列本脲，每人每年低血糖发生率 1.4%—1.6%，常常有严重低血糖事件发生。
2型糖尿病的口服药物治疗
安徽医科大学第一附属医院内分泌 科
王长江
T2DM进展的自然病程
大血管并发症
b-细胞功能 胰岛素抵抗
微血管并发症 血糖
–10
预防
IGT/IFG
0
治疗
10
年
诊断
2型糖尿病
DeFronzo RA. Med Clin N Am 2004;88:787–835.
T2DM患者的胰岛素分泌模式
精品课件
34
2007版《中国2型糖尿病防治指南》将HbA1c控 制目标定为<6.5%，
2010版《中国2型糖尿病防治指南》（讨论稿） 将HbA1c控制目标定为<7.0%
在不发生低血糖的情况下尽可能使HbA1c接近 正常水平。
精品课件
35
血糖控制目标必须个体化
老年人以及有严重合并症患者的血糖控制目标 不宜太严格
1-8mg/d 0.5-4mg with
each meal 60-120mg with
each meal
作用部位
作用机制
胰岛B细胞 胰岛B细胞
通过关闭胰岛B 细胞膜上KATP通 道，刺激胰岛素 释放（作用慢、 持久）
通过关闭胰岛B 细胞膜上KATP通 道，刺激胰岛素 释放（作用迅速、 短）
常用OAD作用机制（2）
▪ 多数情况下，单药治疗很难达到目标血糖控制最 低线
▪ 小剂量多种作用机制不同的药物联合治疗，常可 获更佳血糖控制
▪ 联合最好在一种药物使用达到中等剂量，且血糖 仍未达到设计的控制目标时开始
▪ 一种药物不理想时，联合用药可以使空腹血糖再 降低50-70mg/dl，HbA1C再降低1.0-1.5%
精品课件
800
700
600 胰
岛 500
素 分 400来自百度文库
泌 速
300
率 200
100 pmol/min
6am
健康对照(n=14) T2DM(n=16)
10am 2pm
6pm
10pm 2am
6am
时间
Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988
精品课件
3
T2DM餐时胰岛素分泌不足
药物
α糖苷酶抑制剂
剂量
阿卡波糖 伏格列波糖
Miglitol
25-100mg /餐 0.2-0.3mg /餐 50-100mg /餐
二甲双胍
噻唑烷二酮 罗格列酮 吡格列酮
500-1000mg， bid
4 -8mg/d 15-45mg/d
作用部位
作用机制
小肠
抑制寡糖分解
肝
脂肪 肌肉
增加胰岛素介导的葡萄 糖摄取
1.00
0.80
胰
岛 素
0.60
平
均 0.40
浓
度 0.20
正常人
T2DM
FPG < 8 mmol/L FPG 8-12 mmol/L FPG 12–15 mmol/L FPG > 18 mmol/L
nmol/L
0
–30 0 30 60 90 120 150 180 210 240 时间 (分钟)
Coates PA et al. Diabetes Res Clin Pract 1994;26:177
增加脂肪合成、增加胰 岛素介导的葡萄糖摄取
口服抗糖尿病药物的副作用
低血糖
• 见于胰岛素促泌剂
精品课件
16
DCCT
Complications Hypoglycaemia
5.5 6.0 6.5 7.0 7.5 8.0 8.5 9.0 9.5 10.0 10.5 HbA1c (%)
DCCT, N Engl J Med 1993;329:977–86.
精品课件
23
对体重的影响
体重增加
➢ 尿液中葡萄糖减少；
➢ 胰岛素促泌剂引起的低血糖可伴饥饿感，进
食，反复发生可以使体重增加。
精品课件
24
UKPDS中不同治疗方法对体重的影响
10.0 8.0
二甲双胍 氯磺丙脲
格列本脲 胰岛素
常规治疗
平均体重变化（Kg)
6.0
4.0
2.0
0.0
-2.0 0
2
4
6
随机化后时间 （年）
所有与二甲双胍使用相关的乳酸性酸中毒均发 生在二甲双胍排泄减少或有酸中毒倾向时。
精品课件
31
其他
TZDs与骨质疏松 DPP-4抑制剂可能对外周血淋巴细胞和血小
板有一定影响
精品课件
32
2型糖尿病口服药物的选择
个体化选择治疗目标和达标的治疗药物
有效 安全 可耐受 依从好 价格因素 降糖以外的作用
噻唑烷 二酮类
Mu肌sc肉le
葡萄糖摄取 ¯ 血浆 FFA
?
b-细胞
胰岛素分泌 ?
肝脏
¯ 肝糖产生
?
Cusi, 1999
二肽基肽酶Ⅳ（DDP-4）抑制剂
精品课件
12
常用OAD作用机制（1）
药物 胰岛素促泌剂
格列本脲 格列比嗪 格列奇特 格列美脲
瑞格列奈
那格列奈
剂量
1.25-15mg/d 2.5-25mg/d 40-320mg/d
入选年数
精品课件
45
Lancet. 1998;352:837-853
UKPDS: 单一药物长期疗效 (磺酰脲类、胰岛素、饮食控制)
HbA 1c<8%的病人%
60
50
40 格列本脲
30
氯磺丙脲
胰岛素
20
饮食
10
0
3年
6年
9年
Cull CA et al. Diabetologia 1997, suppl Abst 1366
8
10
平均剂量：2 550mg/d（n＝181）
UKPDS 34. Lancet 1998;352:854-65
对体重的影响
➢ 格列本脲治疗1-2年后病人体重平均会增加 2-4kg。多数体重增加发生在第一年，之后 体重通常会稳定数年。
➢ 在有比较的研究中，瑞格列奈治疗第一年，
病人体重也可显著增加，但稍低于格列本脲
精品课件
4
细胞功能(%) 100
80
T2DM胰岛细胞功能衰竭
UKPDS
60
40
20
0
-12 -10 -8 -6 -4 -2 0
Adapted from UKPDS 16: Diabetes 1995: 44:1249-1258
246
诊断后年数
口服抗糖尿病药物（OAD）的分类
OAD的分类
▪ 胰岛素促泌剂：磺脲类（SUs）、格列奈类 ▪ 双胍类（二甲双胍） ▪ 糖苷酶抑制剂 ▪ 噻唑烷二酮类（TZDs） ▪ 二肽基肽酶Ⅳ（DDP-4）抑制剂
格列酮类
积极血糖控制：早期联合治疗
饮食和 单一口服 锻炼 降塘药*治疗 单一口服降糖药 治疗剂量递增 口服降糖药 联合治疗
HO HO OH
HO CH2OH O HO OH O
CH2 O
来自淀粉的寡糖
HO
OH O CH2OH O
HO
寡糖
OH O HO
CH2OH O OH
阿卡波糖
葡萄糖
微绒毛运动 微绒毛
肠细胞
噻唑烷二酮类的作用机制
脂肪细胞
胰岛素敏感性 = 葡萄糖转化 脂肪
合成 ¯ 脂肪分解和FFA排出
脂肪细胞数目 ¯ leptin 和 TNF-a 分泌
精品课件
39
不同干预措施和HbA1c下降幅度
干预措施
磺脲类药物 双胍类药物 格列酮类药物 格列奈类药物 α－糖苷酶抑制剂
胰岛素 SMBG±SMUG
SMBG MNT(饮食治疗) 运动（不影响体重）
HbA1c下降幅度（％）
1.5-2.0 1.5-2.0 1.0-1.5 0.5-1.5 0.5-1.0 不等
单一药物治疗者至发生 HbA1c > 8.0% 以及更改治疗方案、联合治疗的时间
Months
25
20 14.5 months
15
10
5
0 二甲双胍 n = 513
20.5 months
SUs n = 3394
精品课件
47
Brown, JB et al. Diabetes Care 2004; 27:1535–1540.
精品课件
42
如果以餐后血糖升高为主，除二甲双胍作为基 础选择外，可优先选择以降低餐后血糖为主的 药物如糖苷酶抑制剂或格列奈类药物
精品课件
43
口服抗糖尿病药物的联合
UKPDS提示：长期血糖控制失控
HbA1c (%)
9
同龄组中数值
8 7
6 0
传统 格列本脲 氯磺丙脲 二甲双胍 胰岛素
2
4
6
8
10
副作用
精品课件
29
与血浆容量增加有关的副作用
TZDs可使钠水潴留，血浆容量可稍增加 表现为血红蛋白和红细胞压积轻度降低，浮肿 这些现象多发生于用药4-12周，以后即保持相
对稳定 TZDs有加重心衰的可能。
精品课件
30
其他
乳酸性酸中毒
是双胍类药物最需要注意的副作用，一般见于 使用苯乙双胍后，二甲双胍引起的乳酸性酸中 毒罕见。