树突状细胞与免疫调节的研究进展

树突状细胞与免疫调节的研究进展

（作者:___________单位: ___________邮编: ___________）

【关键词】树突状细胞;自身免疫性疾病;免疫耐受

1973年 Steiman和Cohn［1］首次从脾脏中分离出一类与粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞形态和功能都不同的白细胞,因其细胞膜向外伸出,形成与神经细胞轴突相似的膜性树状突起,故而命名为树突状细胞 (dendritic cells,DCs)。此后的研究发现DCs在免疫应答的首要环节-抗原提呈中起着重要的作用，是目前公认的体内功能最强大的专职性抗原提呈细胞( antigen - presenting cell,APC)。它能激活静息型T细胞，主要参与细胞免疫和T细胞依赖的体液免疫反应，在维持机体自身免疫耐受和活化外周T、B淋巴细胞中发挥重要作用,与炎症反应、自身免疫性疾病、移植免疫及肿瘤治疗关系密切。

1 DCs的生物学特性

DCs是具有典型的树突状形态、膜表面高表达MHC-I类和MHC-Ⅱ类分子、能移行至淋巴器官,刺激静息型T细胞增殖活化，并且具有一些相对特异性表面标志的一类细胞。

1.1 DCs的来源与分布

DCs起源于骨髓CD34+细胞,数量极少, 仅占人外周血的1%以下,

占小鼠脾细胞的0.2%～ 0.5%［2］。DCs前体细胞由骨髓进入外周血,再分布到全身各组织,根椐其移行部位不同而命名不同: (1)滤泡树突状细胞（Follicular dendritic cell,FDC）：其树突能有效地捕捉复合形式的抗原,并将抗原长期保留在其表面,以维持二级滤泡的记忆功能,也与B记忆细胞的产生有关; (2)并指状树突细胞(interdigitating dendritic cells，IDC)：定位于淋巴组织胸腺依赖区,是淋巴组织胸腺依赖区的重要APC,其表面缺乏Ig受体和C3受体,但富含MHCI类和Ⅱ类抗原;(3)朗格汉斯细胞(Langerhans cell,LC)：位于皮肤和胃肠上皮层,是这些部位的重要 APC,其表面有丰富的MHC I类和Ⅱ类抗原,胞浆内有birbeck颗粒,为LC的重要特征; (4)隐蔽细胞(veiled cells)：分布于输入淋巴管。

1.2 DCs的分化发育

一般认为成熟DCs是已知最强的专职APC，在机体内可诱导强烈的免疫反应。但随着对DCs发育、分化和功能认识的不断深入，发现DCs的来源、表型及其功能都具有明显的多样性和异质性。根据DCs 的来源、功能和分布可将DCs分为髓系DCs 和淋巴系DCs［3］，前者与单核细胞、粒细胞有共同的祖细胞,而后者与T细胞、B细胞有共同的前体细胞。近年在人胎肝、脐血、骨髓、脾脏、人外周血以及小鼠的骨髓和外周血中分离出髓系前体,在体外合适的培养条件及刺激因素下获得了具有典型形态、表型及功能的DCs。目前淋巴系 DCs的分化发育过程尚不十分清楚,有研究表明IL-3能刺激淋巴系前体获得淋巴系 DCs［4］。髓系DCs的分化发育分为 4个阶段:前体阶段、

未成熟DC (immature DC , iDC)、迁移期和成熟DC (mature DC , mDC)，不同分化阶段的DCs功能不同。正常情况下绝大多数体内DCs (主要位于非淋巴组织 )处于非成熟状态,未成熟的DCs仅表达低水平的MHC分子、协同刺激分子（CD80、CD86）和粘附分子（CD40、CD44、CD54）等,且体外激发混合淋巴细胞反应(mixed lymphocyte reaction,MLR)的能力较弱,但具有极强的摄取和加工处理抗原的能力。在摄取抗原后或接受某些刺激因素(如LPS、IL- 1β、TNF-α)后,可以分化成熟。成熟DCs表达高水平的MHC分子、协同刺激分子和黏附分子、整合素(β1、β2 )及特征性标记(CD1 a、CD11c、CD83 )等,并能分泌IL-12、IL-21、IL-26、IL-28、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IFN-α等细胞因子, 同时激发 MLR 能力很强, 但抗原摄取能力大大下降。DCs 在成熟过程中同时发生迁移, 由外周组织进入次级淋巴器官, 在CD40L的作用下,分泌Th1型细胞因子,有效地将抗原提呈给初始T细胞并使之激活,促进细胞介导的免疫应答。

2 DCs诱导的免疫激活

DCs是目前体内功能最强大APC,既能活化CD4+T细胞又能活化CD8+T 细胞［5,6］。不同成熟程度的DCs具有不同的生物学功能。外源性抗原进入体内,被未成熟 DCs捕获后,加工成抗原肽,这些抗原肽被呈递给DCs表面的MHC-Ⅱ类复合物。而内源性抗原,首先被蛋白酶分解为肽,然后在内质网上组装成稳定的MHC-Ⅰ肽复合物,再呈递到DCs表面。未成熟 DCs主要通过TLR-NF-kB途径［7,8］识别并捕获抗原, 然后迁移至次级淋巴器官并成熟，成熟DCs的主要任务是抗原提呈。在

DCs转移并成熟化过程中,表现为DCs抗原摄取能力下调,但加工、呈递抗原的能力上调［9］，同时其表面 MHC-Ⅰ及MHC-Ⅱ类分子及CD80、CD86、CD40、CD87等的表达也同时上调,进而诱导T细胞产生特异性细胞毒T细胞。DCs诱导的免疫激活主要应用于机体抗肿瘤免疫,在炎症反应及自身免疫性疾病中也有重要的研究价值。

3 DCs介导的免疫耐受

DCs诱导机体免疫耐受的具体机理还不十分清楚 ,但许多研究都表明未成熟 DCs是引起免疫耐受的基础。未成熟DCs只低表达MHC抗原提呈分子。DC诱导免疫耐受机制可能涉及到以下几点: (1)DC诱导中枢免疫耐受:研究表明,胸腺内的耐受性DC( tolerogenic DC,tDC)通过T细胞克隆清除与诱导T细胞无能,清除自身反应性T细胞,从而诱导中枢免疫耐受［10］；(2) DCs诱导外周免疫耐受的机理［11］: ①诱导外周T细胞的无能或低能反应:未成熟DC具有很强的抗原摄取加工能力,但由于缺乏多种共刺激分子而不能活化T细胞,导致T细胞的无能或低反应,从而诱导抗原特异性耐受。Delgado M等［12］研究发现 VIP-DC刺激 T细胞增殖的能力减弱、Th1细胞因子的分泌减少,从而诱导免疫耐受；②诱导激活T细胞的调亡: DCs能表达抑制T 细胞生长或诱导T细胞凋亡的分子(如NO、FasL等),使得DCs具有破坏T细胞应答的能力。NO不但可以抑制同种异体T细胞增殖,也可诱导T细胞和 DC的自身凋亡。胸腺内 DCs产生的NO是导致胸腺细胞凋亡和产生自身耐受的重要原因; ③诱导调节性T细胞: DCs可诱导产生调节性T细胞,调节性T细胞通过与DCs的相互作用,反馈性加强