免疫超进展

免疫治疗超进展
近年来，以抗PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫检查点抑制剂在多种瘤种中均表现出不错的疗效，在治疗领域中的地位日益重要。

由于免疫治疗独特的作用机制，肿瘤对免疫治疗的反应也与传统治疗不尽相同。

部分患者接受免疫治疗后会出现影像先进展再缓解的现象，也就是所谓的“假性进展”，这一现象促进了iRECIST评价标准的诞生，用于免疫治疗疗效的评估。

也有部分患者在免疫治疗后出现肿瘤快速进展现象，称为“超进展”，不过，超进展也不是免疫治疗所特有，化疗和靶向治疗也有超进展的报道。

超进展的定义
在2016年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）会议上，免疫超进展的研究首次被报道，当时一份不太显眼的壁报提出“Paradoxical progressive disease”（PPD）这一概念，并使用肿瘤生长速率（TGR）＞50%来定义PPD，TGR则主要通过免疫治疗前后CT扫描测量的肿瘤大小改变，以及发生这些变化所用时间来进行计算。

随后古斯塔夫·鲁西研究院的Champiat
团队明确提出了超进展(HPD)这一概念，在这之后，很多学者都对超进展现象进行了报道，并将其定义进行补充和完善。

目前，比较全面的超进展定义如下，在免疫治疗后肿瘤进展满足以下三个条件：①在免疫治疗中，肿瘤进展时间小于两个月；②肿瘤负荷相比于基线期增长超过50%；③免疫治疗后肿瘤生长速度超过之前速度2倍以上。

超进展的发生率及预后
超进展的发生率在不同的肿瘤类型及不同报道中有较大差异，目前报道在4%～29%之间，该差异除了与瘤种有关，可能还与研究中超进展的定义不同有关。

非小细胞肺癌（NSCLC）免疫治疗超进展发生率最大样本量的研究,来自古斯塔夫·鲁西研究院的Ferrara团队，该团队回顾分析了法国8家中心的406例免疫治疗患者，发现NSCLC患者免疫治疗超进展的发生率为14%（56/406），是化疗组患者超进展发生率的3倍（5%，3/59）。

目前研究显示，超进展患者生存期更短。

法国Ferrara的回顾性研究显示，HPD患者预后更差，中位总生存（OS）3.4个月，与非HPD患者的6.2个月相比，差异有统计学意义（P=0.003）；而在化疗组的59例患者中，未发现HPD患者与非HPD有生存差别，也可能因为样本量少。

来自韩国的一项研究分析了263例免疫单药患者，该研究首次分析了普通疾病进展（PD）患者与HPD患者预后的不同，在99例PD患者中，55例发生HPD，PD患者（除去HPD）中位OS 205天, HPD患者中位OS仅为50 天。

其他研究也报道了相似结果。

超进展的可能影响因素
1.年龄
Champiat团队研究报道，发生HPD患者的中位年龄高于未发生HPD的患者（66岁对55岁, P＜0.007）。

而在Ferrara的研究中，年龄大小（≥65岁和＜65岁）与HPD发生率无相关性。

CheckMate 171 (NCT02409368) 研究，即Nivolumab治疗经治晚期鳞癌的欧洲多中心、单臂、Ⅱ期研究分析显示，年龄≥70岁的患者与全组人群9周的部分缓解（PR）率均为14%，两组中位OS分别为9.9个月与11.2个月，老年患者未出现生存更差的表现。

2.远处转移灶数目
Ferrara团队研究报道了HPD发生率与转移灶数目相关，多因素分析显示＞2个部位比≤2个部位HPD发生率更高；但Champiat团队的研究未得出同样结论。

3.巨噬细胞
Lo Russo等的研究回顾分析了152例接受免疫治疗的NSCLC患者，发现HPD患者与非HPD患者相比，肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）无差别，而HPD患者浸润的巨噬细胞在肿瘤细胞周围聚集，使用免疫荧光染色发现，在HPD患者中观察到一种免疫表型的巨噬细胞，其CD163、CD33和PD-L1 都为阳性，且共表达；与非HPD患者相比具有统计学差异（P ＜0.0001）。

4.T细胞差异
韩国的一项回顾性研究，分析了2014年4月-2018年11月263例接受免疫治疗的NSCLC 患者，按照肿瘤生长动力学（TGK）、肿瘤生长速率（TGR）、肿瘤进展时间（TTF）等指标发生率划分，HPD的发生率分别为20.9% (55例), 20.5% (54例), 和37.3% (98 例)。

病理类型与HPD无关，而外周血分析显示，HPD相较非HPD患者，血液中效应/记忆T细胞中比例更少，而耗竭CD8+T细胞比例更高。

5.MDM2/4扩增
Kato 等对155例免疫治疗患者进行了分析，6例MDM2/4扩增患者TTF＜2个月，4例
符合研究HPD定义，肿瘤体积增加55%到258%，生长速率分别是基线的2.3-, 7.1-, 7.2- 和42.3-倍，MDM2/4扩增HPD发生率远高于MDM2/4未扩增患者。

而Lo Russo等的回顾分析有30例获得MDM2/4信息的患者，MDM2/4 扩增在HPD和非HPD患者中并无差别。

超进展的发生机制
免疫超进展的发生是否是免疫检验点抑制剂（ICI）引起还没有定论，因为大多报道HPD 的研究都是单臂，没有设置对照。

Ferrara团队406例NSCLC的回顾分析中设置了化疗治疗的队列，HPD发生率免疫治疗更高，但不是随机对照研究。

在一系列免疫治疗对比化疗的RCT研究中，例如：CheckMate 057、CheckMate 141、Keynote 045、IMvigor211等，发现在试验的早期（开始治疗后3-6个月）免疫治疗组相比化疗的存活率更低，也许与两组超进展发生不同有关，但以往RCT研究没有收集患者治疗前肿瘤生长速率数据，不能证明这点。

对于免疫超进展发生机制的研究可能釜底抽薪解决这个问题。

超进展可以视为免疫治疗原发性耐药的一种类型，其机制仍在探索中，涉及到肿瘤细胞本身及肿瘤微环境如肿瘤相关抗原表达的缺失、免疫抑制细胞（Treg等）的浸润等等多种因素。

此外，表达PD-1的Treg细胞的大量扩增也是免疫治疗超进展的潜在机制之一，与肿瘤细胞一样，Treg细胞表面同样表达免疫检查点（CTLA-4，PD-1）以及刺激性受体，当PD-1/PD-L1被阻断后，引起Treg细胞的反馈性增殖，进而抑制机体的免疫功能。

目前认为，导致免疫治疗超进展现象发生的机制主要有以下五个方面。

①阻断PD-1/PD-Ｌ1可能增强调节性Treg细胞，导致免疫抑制肿瘤微环境；
②阻断PD-1/PD-Ｌl，替代检查点的代偿性上调可能导致耗竭T细胞增加；
③抑制PD-1/PD-Ｌ1可能影响免疫抑制细胞亚群的极化，如M2巨噬细胞、树突状细胞（DCs）或髓源性抑制细胞（ＭDSCs），导致分泌免疫抑制细胞因子或可溶性介质；
④PD-1/PD-Ｌ1阻滞可能引发不受控制的Th1和Th17细胞介导的炎症反应，这种反应有利于肿瘤免疫逃逸和加速肿瘤生长；
⑤PD-1/PD-L1阻断可能通过激活原癌基因信号通路直接影响肿瘤细胞生长。

意大利Capalbo 等的研究发现Gal-3高表达患者接受免疫治疗容易进展（19/21PD），并观察到早期超进展现象。

在基础研究中已证明，肿瘤细胞分泌Gal-3可以将M1型巨噬细胞极化为M2型巨噬细胞，发挥免疫抑制和促肿瘤作用。

Lo Russo等的研究用发生免疫治疗耐药的肺癌细胞系移植小鼠和ＰＤＸ小鼠，证明抗PD-1单抗(去掉FC段）治疗对比完整的抗PD-1单抗可以抑制肿瘤细胞生长，提出ＨＰＤ的发生的可能机制是抗ＰＤ－１单抗通过
Ｆｃ－Ｆｃ受体激发Ｍ２样巨噬细胞介导了超进展。

如果这些机制能被更加严格的研究证实，才能下免疫治疗引起了HPD的结论。

同时，也期待免疫HPD的前瞻性随机对照临床研究。

超进展的应对原则
超进展在免疫治疗中发生率相较化疗明显升高，并且无法预测，那么在临床实践中该如何应对超进展呢？
首先也是最重要的一点：告知患者。

接受免疫治疗的患者有权知晓超进展可能是免疫治疗“不良反应”之一以及其可能导致的不良影响；另外，则是肿瘤评估模式的改变，目前的免疫治疗肿瘤评估方式基本都是基于假性进展进行设计的，尽管能够很好的识别哪些患者发生了假性进展并且使其受益，但缺失治疗前以及治疗后的肿瘤生长动力学的评估，使相当一部分患者没有及时的发现超进展的发生。

超进展的诊断需要进行三次CT扫描：即在基线前进行初始CT扫描；在治疗开始前进行基线CT扫描；在治疗后第一个评估点进行第三次CT扫描。

然后测量基线前CT扫描和基线CT扫描之间的肿瘤生长速度，然后测量基线CT扫描和第三次CT扫描之间的肿瘤生长速度。

对于免疫治疗，除了评估用药后的疗效，其用药前的肿瘤生长动力学资料也非常重要。

但是这在临床常规中的操作较为繁琐，新的治疗评估方式在免疫治疗中非常重要，这也对临床试验的设计提出了新的挑战。

超进展在免疫治疗中并不少见，但其具体机制仍旧不明。

关于超进展的争议很多，但总体而言，免疫治疗中的超进展现象似乎限于10%左右的患者中。

免疫治疗超进展的提出，提示临床实践中进行早期肿瘤评估与肿瘤生长动力学评估可能对PD-1/PD-L1抗体的使用具有指导意义，此外，免疫治疗生物标记物的检测也不应仅局限于免疫治疗的疗效预测，也应筛选能够预测超进展患者的生物指标。

免疫治疗超进展的发现并不会使人们放弃PD-1/PD-L1抗体的临床实践，而让我们更加关注免疫治疗的细节问题，从而为更多患者的精准治疗提供指导。

最后看一篇关于免疫超进展的最新文章。

Caroline Caramella教授发表在JAMA Oncology的一项研究，旨在评估既往每个HPD定义的准确性，以确定不同HPD定义下晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者HPD的发生率及与免疫检查点抑制剂（ICI）治疗不良结局的相关性，并在所有既往HPD标准的基础上提供一个优化的、一致性较好的HPD定义。

方法
该研究回顾性分析了2012年11月1日至2017年4月5日期间8家法国机构中406例接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的Ⅲ期或Ⅳ期NSCLC患者的数据，大多数患者既往接受过其他治疗。

根据RECIST1.1标准定义可测量病灶并进行疗效评价，在开始ICI治疗之前至少有2次CT扫描，在治疗期间至少有1次CT扫描，以评估动态指标。

在开始ICI治疗前6周内进行基线CT扫描，用于评估的两次不同的CT之间至少间隔2周的时间，从基线前到基线CT 扫描的中位间隔为60天；从基线到后续CT扫描，为62天，最终对2012年11月1日至2019年8月1日的数据进行分析。

明确不同定义下HPD的发病率，每种HPD与总生存率之间的关系。

在治疗前和治疗过程中计算先前定义中使用的所有动力学指标，如肿瘤生长速率
（TGR）或肿瘤生长动力学（TGK）。

既往研究中，HPD共有5种不同的标准定义，见表1。

Champiat等（定义A）将HPD定义为治疗期间（exp）TGR较治疗前（ref）至少增加2倍（TGR-exp:TGR-ref≥2），换句话说，免疫治疗过程中肿瘤体积每月增加百分比超过之前的两倍。

Kato等（定义B）用3种情况定义了HPD：肿瘤动力学（进展速度＞2倍），RECIST 百分比（ICIs治疗期间肿瘤负荷增加＞50%）和持续治疗时间（治疗失败的时间＜2个月）。

Saâda-Bouzid等（定义C）对HPD的定义依赖于TGK，但TGK并未按肿瘤自然指数增长的假设，使用的是肿瘤直径而不是体积。

Singavi等（定义D）采用了定义A以及肿瘤体积增加50%来定义HPD。

Ferrara等（定义E）将HPD定义为ICI治疗期间每月的肿瘤体积增加需比治疗前预期的增加50%。

为了研究HPD与生存结果之间的关系，将疾病进展（PD）患者分为HPD和非HPD患者。

总生存时间定义为从开始ICI治疗到因任何原因导致患者死亡的时间。

治疗失败的时间定义为从开始到因任何原因终止治疗的持续时间，包括毒副反应、疾病进展、患者的选择或死亡。

使用Kaplan-Meier方法进行生存分析，并使用对数秩检验进行比较。

双侧P＜0.05被认为具有统计学意义。

结果
在406例非小细胞肺癌患者中（男性259例；ICI治疗开始时的中位年龄为64），不同定义下HPD的发生率为5.4%～18.5%（表2）；不同定义之间的一致性从33.3%～69.3%不等；对于每个定义，HPD与较低的生存率相关[中位总生存率范围，3.4～6.0个月（95%CI，3.7-9.4）]（表2）；治疗前和治疗中TGR的差异（ΔTGR）与总体生存率差的相关性最大，并且它有最高的能力将HPD患者与未被归类为HPD的进行性疾病患者区分开来（图1）。

此外，本研究还确定了一个最佳阈值，即ΔTGR＞100。

表2. 不同定义下HPD的发生率和OS
图1. 不同HPD指标（TGK-exp/TGK-ref，TGR-exp/TGR-ref和ΔTGR）的预后价值评估
N=1，即根据选择的指标，最多1个患者是HPD；N=2，最多2例患者是HPD，以此类推。

当N值比较小时，只有很少的一部分患者可能评估为HPD，这部分患者的生存时间应该较非HPD的PD患者明显更短。

当N值较大时，更多的患者被评估为HPD，意味着HPD 患者组的总生存时间应该接近于非HPD的患者组。

一个好的指标应该在N值较小时两条曲线间隔更大，两条曲线的差距越大越长，该指标越能更好地区分HPD患者和非HPD患者。

TGR-exp/TGR-ref曲线，以及TGK-exp/TGK-ref曲线（图1B、D）看起来相似，两条曲线在20例患者之前都显示了一个初始的平台期，但随后中位总生存时间急剧上升，甚至在N 足够大时超过了PD患者。

ΔTGR曲线（图1C）在N达到40～50时仍显示初始的平台期，且增长缓慢，证实与总生存的相关性更强。

为了证实三个指标与HPD/非HPD患者预后的相关性，进一步研究了不同指标和不同阈
值N的log-rank检验。

当N较小时三个指标均达到了P＜0.05的统计学差异。

但是，当N 较大时只有ΔTGR的P值依然＜0.05，而另外两个指标P值则在0.05上下波动。

讨论与小结
既往研究显示免疫治疗中HPD的发生率约为4%～29%。

造成这种差异的原因可能包括癌症组织学的多样性以及队列研究的规模和来源不同。

但是，用于评估HPD的指标也可能是发生率不一致的主要原因。

该研究是第一个对迄今为止用于评估HPD所有定义进行详细分析比较的研究。

研究结果显示，由于定义本身的缘故，HPD发病率存在高度的不一致性，基于以往HPD定义，HPD发生率差异大，并且这些定义与总生存率的关联不同。

指标ΔTGR 似乎可能区分出进展迅速、预后差的患者。

该研究制定了一个新的标准，将HPD定义为RECIST 百分比增大20%，并且ΔTGR＞100，未来需要对更大的患者群体进行额外的研究，以确认该定义的准确性和有效性。

该研究也有一定的局限性。

首先，HPD最初是在混合肿瘤人群或头颈部鳞状细胞癌患者中进行评估，而该研究仅包括NSCLC患者，有必要对具有不同特征的、更多患者进行研究。

其次，一般情况下，因为需要在治疗前进行两次影像学检查，HPD的特征仍难于确定。

而且，HPD的所有定义都是基于遵循RECIST 1.1标准进行靶病灶的测量，因此不能解释非靶病灶的明确进展或新发病灶。

这种偏倚以及在治疗后进行必要的影像学检查之前死亡的患者被人为的排除，使得无法将死亡与HPD相关联，可能导致对HPD现象的低估。