大剂量使用附子的安全性研究

大剂量使用附子的安全性研究
2008年10月1日陈金月周芳黄世优参见附件(2kb)。

(1.广西中医学院第一附属医院；2.广西中医学院，广西南宁530001)
摘要：目的：研究大剂量使用附子的安全性，为临床安全使用附子提供参考依据。

方法：制备附子与甘草2∶1配伍的水煎液及单附子水煎液，分别以附子15、30、45、60、75、90g/kg的剂量给各组小鼠连续灌胃10d，观察煎液对各剂量组小鼠体重、血液学、血清生化指标、心电图的影响以及小鼠中毒死亡情况，并取小鼠心、肝、肾进行病理学检查。

结果：单附子60g/kg以上剂量组对小鼠死亡率、体重、不良反应及严重程度有显著影响
(P<0.05)，对心电图有一定的影响；附子配伍甘草75g/kg以上剂量组对体重影响较大
(P<0.05)；单附子60g/kg以上及附子配伍甘草75g/kg以上剂量组可显著降低血尿素氮
(P<0.05)。

各组对红细胞、白细胞、血红蛋白、血清ALT、AST活力无明显影响。

结论：附子大剂量单用毒性较大，与甘草配伍后可减小毒性，但剂量大，仍有可能导致中毒，临床应慎用大剂量，每剂最好小于75g。

关键词：附子；甘草；配伍；安全性
中图分类号：R285.6文献标识码：A文章编号：1673-2197(2008)10-0037-03
附子为毛莨科植物乌头子根加工品。

性辛、甘、大热，有毒，归心、肾、脾经、具回阳救逆、补火助阳、散寒止痛之功效，广泛用于临床，其用量古今不一，目前大剂量应用附子的频率较大，且多在30~100g之间，甚者还有每剂达500g之多[1]，而中国药典规定附子的用量只为3~15g，临床用量与权威规定相差甚远。

附子毒性很大，有毒成分主要为乌头碱等双酯型生物碱，极易吸收，口服乌头碱0.2㎎即可中毒，3~4㎎致死，因附子剧毒而成为“最有用亦最难用之药”[2]。

有人分析国内因服用乌头类药物而引起中毒者700余例，中毒主要原因是用量过大[3]；历代医家多用附子配伍甘草，以减少毒性。

大剂量使用附子的安全性以及配伍甘草后其安全性是否达到满意程度尚未见系统的研究报道，本篇对此作出分析研究，旨在为临床安全使用附子提供参考依据。

1实验材料
1.1动物
昆明种小鼠352只，雌雄各半，体重18~22g，由广西中医学院实验动物中心提供，合格证号：11004。

1.2药材
附子(RadixAconiteLateralisPraeparata)：经鉴定为正品黑顺片
(AconitumcarmichaeliDexb)；甘草(RadixetRhizoGlycyrrhizae)：经鉴定为正品甘草(GlgcyrrhizauralensisFisch)。

均由广西万宝堂药业有限公司提供。

1.3试剂
尿素脲酶(波氏法))检测试剂盒，四川省迈克科技有限责任公司提供，批号：0108111；谷丙转氨酶(赖氏法，ALT/GPT)测定试剂盒，谷草转氨酶(AST/GOT，赖氏法)测定试剂盒，南京建成生物工程研究所提供，批号：20080226。

1.4仪器
旋转蒸发仪RE-52A，上海亚荣生化仪器厂；TU-1901双光束紫外可见分光光度计，北京普析通用仪器有限责任公司；摄影生物显微镜XSZ-H，重庆光学仪器厂。

2方法
2.1供试液的制备
取1000g附子于2000mL水中浸泡30min，加入4000mL水，先煎2h，再加500g甘草(已浸泡30min)同煎30min，滤取药液，药渣再加2000mL水煎1h，滤取药液，合并滤液，减压浓缩至相当于1g/mL.附子，得附子配伍甘草供试液(配伍比为2∶1)。

另取1000g附子，除不加甘草外，余按上法操作，浓缩至相当于1g/mL附子，得单附子供试液。

2.2给药与检测项目
(1)取小鼠208只(20±2g)，适应饲养5d后，将其随机分为13组：生理盐水对照组；附子配伍甘草组(分为6个剂量组：15g/kg、30g/kg、45g/kg、60g/kg、75g/kg、90g/kg 组)；单附子组(分为6个剂量组：15g/kg、30g/kg、45g/kg、60g/kg、75g/kg、90g/kg组)，每组16只，各组剂量相当于临床使用剂量的50倍。

连续灌胃给药10d，对照组给同等体积生理盐水，每天给药2次。

每天称体重，观察每组小鼠体重变化及中毒死亡情况。

药后第10天检测血清谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)活力及尿素氮(BUN)含量、红细胞数(RBC)、白细胞数(WBC)及血红蛋白(Hb)含量，并做相关病理检查。

另取小鼠130只，分为13组，按2.2.1方法操作，给药第10天用5%乌拉坦
(0.2mL/10g)麻醉，测小鼠心电图。

2.3数据统计
采用华西医科大学卫生统计学教研室研发的《医学统计学》统计软件包进行统计。

3实验结果
3.1对小鼠体重的影响
各组小鼠体重与生理盐水组比较，附子配伍甘草15g/kg、30g/kg组和单附子15g/kg 组体重略有增加，其余各组均减少，尤以单附子45g/kg、60g/kg、75g/kg、90g/kg组和附子配伍甘草75g/kg、90g/kg组减少明显 ......
/html/paper/1673-2197/2008/10/16.htm
节选自"李可老中医急危重症疑难病经验专辑
我一生所用附子超过5吨之数，经治病人在万例以上，垂死病人有24小时用附子500克以上者，从无一例中毒。

本方中炙甘草一味，更具神奇妙用。

伤寒四逆汤原方，炙甘草是生附子的两倍，足证仲景当时充分认识到附子的毒性与解毒的措施，甘草既能解附子的剧毒，蜜炙之后，又具扶正作用(现代药理实验研究，炙甘草有类激素样作用，而无激素之弊)。

而在破格重用附子100克以上时，炙甘草60克已足以监制附子的毒性，不必多虑。

经这样的改进之后，重症病人的治愈率可达十全。

而垂死病人救活率，仅可达十之六七。

按上法应用川乌安全稳妥。

为确保万无一失，余从60年代起，又加3条措施：
1.凡用乌头剂，必加两倍量之炙甘草，蜂蜜150克，黑小豆、防风各30克；凡用附子超过30克时，不论原方有无，皆加炙甘草60克，即可有效监制。

从古今各家本草论证得知：
炙甘草：扶正解百毒，杀乌、附毒。

蜂蜜：补中润燥，止痛解毒。

治肺燥咳嗽，肠燥便秘，胃脘热痛，鼻渊口疮，汤火烫伤，解乌头、附子毒。

黑小豆：活血利水，祛风解毒，治水肿胀满，风毒脚气，黄疸水肿，风痹筋挛，产后风痉，口噤，痈肿疮毒，解药毒。

《本草纲目》：“煮汁，解砒石、甘遂、天雄、附子百药之毒。

”防风：发表去风，胜湿止痛。

治风寒外感，头痛目眩，项强，风寒湿痹，骨节酸肩，四肢挛急，破伤风。

《本草求原》：“解乌头、芫花、野菌诸毒。

”《本经集注》：“杀附子毒。

”2.凡剂量超过30克时，乌头剂，加冷水2500毫升，文火煮取500毫升，日分3次服，煎煮时间3小时左右，已可有效破坏乌头碱之剧毒。

附子剂用于慢性心衰，加冷水1500毫升，文火煮取500毫升，日分2～3次服。

危急濒死心衰病人，使用大剂破格救心汤时，则开水武火急煎、随煎随灌，不循常规，以救生死于顷刻。

此时，附子的毒性，正是心衰病人的救命仙丹，不必多虑。

3.余凡用乌头剂，必亲临病家，亲为示范煎药。

病人服药后，必守护观察，详询服后唇舌感觉。

待病人安然无事，方才离去。

有以上三条保证，又在配伍上、煎药方法上做了改进，采取全药加蜜同煎、久煎法，既保证疗效，又做到安全稳妥，万无一失。

1965年余曾参与川乌中毒濒危2例的抢救，以生大黄、防风、黑小豆、甘草各30克，蜂蜜150克，煎汤送服生绿豆粉30克，均在40分钟内救活。

由此也可反证，使用新定乌头汤，绝无中毒之虞。

以上是我一生运用乌、附剂攻克医学难题的一点经验、心得，仅供青年一代中医临证参酌。

方剂能否治病，除了恰中病机，配伍精当，便是特定的剂量。

以四逆汤的应用为例：四逆汤乃仲景急救亡阳危症之峻剂，有斩关夺门、破阴回阳、起死回生之效。

原方为炙甘草2两、干姜两半、生附子1枚(破八片)，按古今折算，取原方1/2量为准，则四逆汤剂量是炙甘草30克，干姜23克，制附子60克(生附子1枚。

大者20～30克，假定生附子之药效为制附子之两倍以上)，而部编中医方剂学四逆汤之剂量为：附子5～10克，干姜6～9克，炙甘草
6克。

以这样的轻量，要救生死于顷刻，诚然难矣!无怪乎中医治心衰，十有八九要失败，不是经方不灵，而是我们未能继承仲景先师的衣钵真传。

习用轻剂，固然可以四平八稳，但却阉割了仲景学术的一大特色，使中医丢掉了急症阵地。

总结:
1. 现在我们见到的四逆汤和当归四逆汤都是阉割过的方子, 与其使用这小的剂量长期服用, 还不如使用原剂量几剂解决问题.
2. "炙甘草"的量很重要, 更不可以用生甘草代替.
3. 附子的毒性可以通过炙甘草和久煎来克制, 可以尝试附子先煎两小时去麻, 然后再放入60克
炙甘草以保万无一失.
4. 万一附子中毒, 可以用帖中李可老师给的方子解毒, 如果担心可以先制解毒剂, 再服药.
5. 辩证服药, 不可乱服. 免得把自己从阳虚又治成阴虚了.
超大剂量应用附子
•2011-11-17 17:16:41
摘要
附子是一味极为常用的中药,具有回阳救逆、补火助阳、散寒除湿之功。

用之得当，确能救生命于垂危。

然附子有毒，因而限制了它在临床上的应用。

笔者通过临床实践，超大剂量应用附子多例少则30g,多则300g),从未发生一例中毒现象。

而其要在于严格把握临床适应证：确为寒证、阳虚证，所谓“大寒必用大热”。

若为热证、阴虚证，用之毫厘，亦可导致中毒，甚则毙命。

本文通过以麻黄附子细辛汤为主、重用附子治疗脏寒颈痛、太阳少阴两感证、坐骨神经痛等例，足证附子应用之安全性。

关键词附子超大剂量寒证热证麻黄附子细辛汤
附子始载于《神农本草经》，列为下品。

大辛大热，有毒，具回阳救逆、补火助阳、散寒除湿的功能。

缪希雍谓其“乃是退阴寒，益阳火兼除寒湿之要药，引补气血药入命门，益阳火之上剂（《本草经疏》）。

”陈修园谓其“火性迅发，无所不到，故为回阳救逆第一品药（《本草经读》）。

”张锡纯亦谓其“为补助元阳之主药，其力能升能降，能内达能外散。

凡凝寒痼冷之结于脏腑、着于筋骨、痹于经络血脉者，皆能开之、通之（《医学衷中参西录》）。

”张雷山：“附子本是辛温大热，其性善走，故为通行十二经络纯阳之要药，外则达皮毛而除表寒，里则达下元而温痼冷，彻内彻外，凡三焦经络，诸脏诸腑，果有真寒，无不可治（《本草正义》）。

”张景岳：“（附子）大能引火归源，制服虚热，善助参、芪成功，尤赞术、地建效，无论表证里证，但脉细无神气虚无热者所当急用（《本草正》）。

”倪朱谟：“附子，回阳气，散阴寒，逐冷痰，通关节之猛药也。

诸病真阳不足，虚火上升，咽喉不利，饮食不入，服寒药愈甚者，附子乃命门主药，能入其窟穴而招之，引火归源，则浮游之火自熄矣（《本草汇言》）。

”吴绶：“附子乃阴证要药，凡伤寒传变三阴，及中寒夹阴，虽大热而脉沉必用之。

或厥冷腹痛，脉沉细，甚则唇青囊缩者，急须用之，有退阴回阳之力，起死回生之功（引自《本草纲目》）。

”由此可见，附子之用虽多，然其要则为真寒（外寒、里寒）及真阳真火不足，所当急用，必要时尚需超大剂量应用，以利迅速康复。

现将笔者在临床中超大剂量应用附子治疗脏寒颈痛、太阳少阴两感证、坐骨神经痛等例报道如下：
1．脏寒颈痛张某，女，42岁，于2006.3.10.就诊。

素有颈疾，突于前日感寒，以致颈痛加剧，难以转侧，且需人以重物击打或踩其背方能缓解。

刻诊：舌苔白、质淡白而边现齿痕，脉左手浮缓小紧、右手沉细无力。

此为阳虚已极、阴寒内盛、复加外感所致，治宜温散风寒、回阳救逆，方用桂枝合麻黄附子细辛汤加味：当归
10g 、黄芪30g 、桂枝30g 、芍药15g、附子60g（先煎1小时）、细辛10g（后下）、干姜30 g、肉桂10g（后下）、羌活10g、炙甘草30g、生姜五片、大枣八枚，水煎服，一日一剂，3剂。

服后一剂痛减，两剂若失，三剂而愈。

按：此例获效奇佳，关键在于抓住阳虚寒盛这个要点，重用大剂散寒回阳药，故能获效。

杰按：不知患者在“前日感寒”之前是否有诸阳虚见证，抑或此次感寒较甚，以致“颈痛加剧，难以转侧，且需人以重物击打或踩其背方能缓解。

”
2．太阳少阴两感证陈某，女，48岁，于2006.2.25.就诊。

素有咽疾，近日感冒已有十余日，打针输液非但未见其效，反而愈来愈剧。

今见头痛鼻塞、咽痛，怕冷，咳嗽多痰。

刻诊：舌苔白腻，舌质淡而边现齿痕，脉左手浮缓小紧、右手沉细而微。

诊为太阳少阴两感证。

治宜温阳散寒、化痰通窍，方用桂枝合麻黄附子细辛汤加味：桂枝30g、芍药15g、麻黄10g、附子30g（先煎30分钟）、细辛10g （后下）、干姜15g、半夏10g、肉桂10g（后下）、白芷10g、辛荑
6g（后下）、炙甘草15g、生姜五片、大枣八枚，水煎服，一日一剂，3剂。

服药后症状减轻，后附子逐渐加至150g，共服十余剂而愈。

按：近人一见咽痛，即以其为火性炎上，必以大剂量清热解毒或抗菌消炎药以治之。

岂知阳虚之人愈用阳愈虚，必致格拒。

本例头痛怕冷，舌质淡而边现齿痕，脉沉细而微，显系阳虚之证，故以大剂麻黄附子细辛汤加味以治之。

3．坐骨神经痛孟某，女，56岁，于2005.2.10.就诊。

言其患坐骨神经痛已有数月，几经辗转，未见明显效果，故来求治。

刻诊：舌苔薄白、舌体瘦小、舌质嫩红而边现齿痕，脉细微、略带小紧。

此乃阴阳俱虚，复被寒邪，经络痹阻所致。

治宜温补阴阳气血、温经散寒、通络止痛，方用桂枝合麻黄附子细辛汤加味以治之：桂枝30g、白芍15g、麻黄10g、附子30g（先煎30分钟）、细辛10g（后下）、干姜15g、当归10g、黄芪30g、白术15g、茯苓15g、熟地30g、山萸肉15g、淫羊藿15g、巴戟天15g、肉桂15g（后下）、黄连6g、木香10g、生山楂20g、威灵仙30g、丝瓜络30g、炙甘草15g、生姜五片、大枣八枚，5剂，水煎服，一日一剂。

方毕，患者因素觉夜热少寐而惧怕附子，未敢用药。

辗转两月余，于2005.5.6.复求治于余。

察其脉观其舌，复如其故，仍执前方与之。

服至药尽，其痛大减，后依前方加减，附子渐增至250g，共计20余剂，其疾告痊。

按：本例虽然素觉体热，舌体瘦小而红，然其苔白质嫩而现齿痕，脉带小紧，皆系阳虚寒盛之明证，故当以大剂热药以逐其寒，其疾乃克。

小结关于附子之用量历代医家皆有探讨，如李时珍谓“乌、附毒药，非病危不可用，而补药中少加引导甚捷。

有人才服钱匕即发燥不堪，而昔人补剂用为常药。

岂古今运气不同耶？荆府都昌王，体瘦而冷，无他病，日以附子煎汤饮，兼嚼硫黄，如此数岁。

蕲州卫张白户，平日服鹿茸、附子药，至八十余，康健倍常。

若此数人，皆其脏腑禀赋之偏，服之有益无害，不可以常理概论也（《本草纲目》）。

”其实，时珍所言之禀赋实乃今之体质。

依此推之，体寒即阳虚之质，故日啖附子而无恙，体燥即阴虚之体，虽啖数分亦烦躁不堪。

所以超大剂量应用附子，要在分清阴阳虚实寒热，确属阴证寒证，量其情节，但用无妨。

若属阳证热证，用之毫厘，亦足毙命。

近代名医吴佩衡擅长超大剂量应用附子，其经验系统归纳十个方面：
1.助阳解表，扶正祛邪，代表方是麻黄附子细辛汤，附子用量为30g；
2.益火之源，回阳救逆，代表方是四逆汤，附子用量至每日120g；
3.温补脾阳，燥湿运土，代表方是附桂理中汤，附子一般用量为30-60g；
4.温阳托毒，活血通滞，代表方是阳和汤，附子用量为60g；
5.温经通络，祛风止痛，以乌头煎化裁，附子剂量常用为60g；
6.温补阳气，振奋心阳，代表方是附子汤，附子用量为30-120g；
7.暖水燥土，温阳止泻，代表方是四神丸，附子用量为30-60g；
8.祛痰止咳，温化痰饮，代表方是附子加苓桂术甘汤，附子常用量为30-60g；
9.温暖胞宫，调经止痛，常以桂枝茯苓丸化裁，附子用量为
30-60g；
10.滋养补虚，温通寒结，多用于老年寒性便秘，以附子理中丸化裁，附子常用量为60g。

吴老在超大剂量应用附子时，特别强调须久煎，以煎液不麻口为度。

而且服药后3-4小时内忌食生冷，避风寒[张寿，等，云南中医杂志，1982；（5）；1]。

据此，附子虽然有毒，只要确切掌握其适应证，超大剂量应用附子应当是安全的。

但在具体应用时应注意以下几点：
1.必须久煎，以0.5-4小时为宜，具体标准是煎液不麻口，目的是降低或消除其毒性；
2.剂量应逐渐加大，不可盲目地一次性加大剂量；
3.适应症必须明确，必须是寒湿之证；
4.必须清楚地了解和掌握附子的毒性和中毒反应及其救护措施；
5.服药期间应禁酒、避风寒、禁食生冷。