朊病毒ppt课件

正常情况下PrP*的浓度很低， PrPSC的形成亦可以忽
略不计，但当出现以下三种情况时， PrPSC便会大量
地产生和积蓄：

A:发生传染性朊病毒病时，外源的朊病毒进入细胞， 并作为模板促使PrP*转变为PrPSC 。

B:散发性朊病毒病中，无外源的朊病毒参与，可能是
由于PrP*积蓄至足以自发产生PrPSC的水平，再通过正
N端两个保守区域
N端没有明确的结构，23-128个氨基酸残基组成 五个八肽重复区域 位于重复区域下游，高度疏水和保守的“疏水核心区 域”序列 此外“疏水核心区”上游的有亲水性区域
其他结构

N端和C端的信号肽序列 两个糖基化位点 二硫键：连接第二个和第三个α 螺旋 C端糖基化磷脂酰肌醇（GPI)

遗传物质：蛋白质 大小：比已知的最小的常规病毒还小得多（约30～50nm），电 镜下观察不到病毒粒子的结构

特性：有可滤过性、传染性、致病性、对宿主范围的特异性、
对多种因素的灭活作用表现出极强的抗性

对人类最大的威胁：导致人类和家畜患中枢神经系统退化性病 变，最终不治而亡
朊病毒病的类型

目前已知由朊病毒蛋白引起的人畜共患性传染病约有
反馈环道促使PrP*转变为PrPSC ，但这种情况通常很少 发生；另一方面，体细胞突变也可使PrPC失稳促使 PrP*转变为PrPSC 。

C:发生遗传朊病毒病时，突变的PrPC （△ PrPC ）作
为许多细胞正常代谢的一部分被合成和降解。△PrPC
的随机不稳定性比PrPC高，从而产生部分解折叠的单
其组织仍具感染性，因而认为“羊瘙痒症”的致病因子并 非核酸，而可能是蛋白质。

大量实验研究表明，朊病毒是一组至今不能查到任何核酸， 对各种理化作用具有很强抵抗力，传染性极强，分子量在 2.7万～3万的蛋白质颗粒，它是能在人和动物中引起可传 染性脑病的一个特殊的病因。
朊病毒简介

概念：朊病毒又称蛋白质侵染因子、毒阮，是一类不含核酸而 侵染动物并在宿主细胞内复制的小分子无免疫性疏水蛋白质。
而使平衡式向PrPSC方向反应，直至形成一稳定的“种子”，
这个“种子”可通过互相粘着而继续生长，最后碎裂成小的感 染单位。
两种模式并不是互相排斥的，在朊病毒繁殖过程中可能是这两 种模式共同作用。
PrPC向PrPSc的转变图解
PrPC两簇潜在β 折叠多聚化起始区域（一）

反平行β 折叠片(129∼131和161∼163)处，两个分子相

两条反向平行的β 折叠夹在第一个α 螺旋的两侧
一个环连接第二个 β 折叠和第二个α 螺旋 C端稳定


β2-α2 loop

连接第二个β 折叠片和第
二个α 螺旋之间的无规卷
曲片段165~172, 常被称作 β 2-α 2 loop，这段氨基 酸序列在不同哺乳动物中 的变化最大, 反映了种属 的差异性。
PrPC向PrPSC的转变——两种不同的机理
重折叠模型：
PrPC作为许多动物体的正常代谢的一部分，被不断的合
成和降解；但因PrPC 结构的随机不稳性，能产生极少
数部分未折叠的单体结构，称为PrP*。
PrP*是形成PrPSC的中间体；它既能形成两种不同构象的 PrP蛋白，即PrPC和PrPSC ，也可能和PrPSC形成暂时性的 复合物（PrP*／ PrPSC ），然后再转化为两分子的rPSC 。 这个过程的发生会使PrPSC呈指数性增长。
应的β 折叠片可以形成一个四层的折叠. 这样构成的
二聚体分子。
PrPC两簇潜在β 折叠多聚化起始区域（二）

位点188~201，第二个螺旋和第三个螺旋的连接区域，
分子模拟显示这段无规卷曲片段中的某些残基可以转
变为β 折叠。
构象转变中的辅助因子——蛋白X

在PrPSC的增殖过程中, 需要蛋白X结合到 PrPC的一个不 连续表位,包括残基167、171、214 和218四个位点, 否 则 PrPSC的转化将受到抑制。

“蛋白Ｘ”是由小鼠非PrP基因编码的特异因子，可能
是参与催化PrPC分子构象改变的“分子伴侣”，同PrPC
和PrPSC形成三元复合物。
构象转变中的辅助因子——Hsp104和Hsp70
在体内广泛存在的热休克蛋白家族中，Hsp104和Hsp70 都能与PrPC发生相互作用。

30 余种, 统称朊病毒病 (Prion disease)。

其中包括:四种人类朊病毒病:如库鲁病、克雅氏病、
吉斯综合征、致死性家族失眠症等;

动物朊病毒病:如疯牛病、绵羊瘙痒症、山羊瘙痒症、 传染性水貂脑病、猫海绵脑病等。
朊病毒蛋白类型

朊病毒蛋白分为2种：正常细胞型朊蛋白（the cellular prion protein
PrPC ）与异常瘙痒型朊蛋白（ PrPSC ）。

相同点：完全相同的一级序列； 不同点：构象差异导致生化性质差异；

正常的细胞型构象PrPC主要在中枢神经系统表达，没有致病性, 但在
一定的条件下可以转化成瘙痒型PrPSC这种异常构象,从而引起病变。
朊病毒蛋白 结构

肽链长：250~260氨 基酸残基 长的N端尾巴 三个α 螺旋
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朊 病 毒
朊病毒
组长：
朊病毒病的起源

羊瘙痒症：兴奋、丧失协调性、站立不稳、瘙痒、瘫
痪直至死亡

传染性水貂脑软化病、马鹿和鹿的慢性消瘦病、猫的
海绵状脑病

疯牛病、克雅氏综合症
朊Hale Waihona Puke 毒的早先研究美国生物化学家斯坦利·普鲁辛纳：1982年发现朊病毒

20世纪60年代，英国生物学家放射处理破坏DNA和RNA后，
体结构——△PrP*，它和PrP*一样，能重新变为△
PrPC被降解，也可转变为△ PrPSC ，△ PrPSC一旦形
成即通过正反馈环道促使△ PrPC转变为△ PrPSC 。
“种子”模型
该模型认为PrPSC的形成是一种核依赖的聚合过程， PrPSC低 级聚合物充当“种子”。在没有“种子”存在时，固有的PrPC 和极少量PrPSC单体之间发生快速的可逆性构象变化，这是一 平衡反应， PrPC单体构象比PrPSC稳定，因此，大多数蛋白构 象为PrPC单体构象。 当条件适宜时， PrPSC分子之间可互补缔合而变得稳定，从