手性药物与药物动力学

OH
pA2
7.65 7.72 7.61 7.73
斜率 1.01 0.99 0.98 1.14
受体结合分析 pKi 6.88 7.06 6.81 6.49
H OH
HO
H
H2 C
特非拉啶消旋体对映体及非手性类似物的活性比较
• 3、手性易化（chiral facilitation） 在 手性易化（ 手性易化 ） 前手性分子中引入一取代基后，形成手 性中心，出现两个对映体。其中一对映 体活性显著增加，另一对映体与前手性 分子的活性相当。典型的例子是儿茶酚 胺类药物。 • 多巴胺： 多巴胺 R-甲肾上腺素对α-受体的作 用体的作用是S-对映体的150 倍， S-对 映体的活性与多巴胺相当。 • 爱必宁： 爱必宁 R-肾上腺素对β-受体的作用 是S-对映体的300 倍；而S-对映体的活 性与爱必宁相当。
两 映 分起 疗 用 产 毒 作 对 体 别 治 作 和 生 副 用 药 物 羟 哌 基 嗪 氯 酮 胺 青 胺 霉 四 唑 米 芬 拉 氟 明 米 色 胺 林 左 多 旋 巴 ， 咳 (S)-体 镇
• 5. 一种对映体具有药理活性，另一对映 一种对映体具有药理活性， 体具有毒性作用 •
治 作 的 映 疗 用 对 体 (S)- ， 眠 痛 (S)-体 安 镇 (-)-体 免 抑 ， 风 ， 疫 制抗 湿 ， 谱 虫 (S)-体 广 驱 药 ， 肥 (S)-体 /减 ， 忧 (S)-体 抗 郁 ， 震 麻 (S)-体 抗 颤 痹 产 毒 对 体 生 副 映 ， 睡 (R)-体 嗜 (R)- ， 后 觉 (R)-体 术 幻 (+)-体 致 ， 癌 ， 吐 (R)-体 /呕 ， 晕 催 (R)-体 头 ， 眠 ， 胞 作 (R)-体 细 毒 用 ， 争 拮 (R)-体 竞 性 抗
• 6. 对映体的作用互补性 • 普萘洛尔 • (S)-(-)-对 映 体的 β - 受体 阻 断作 用 比 (R)(+)-对映体强100倍，而(R)-对映体对钠通 道有阻断作用，二者在治疗心律失常时， 有协同作用，外消旋体用于治疗心律失常 的作用较单一对映体效果好。
• 多巴酚丁胺 的左旋体具有α受体激动剂作 多巴酚丁胺: 用，对β-受体的作用弱，而右旋体为β-受体 激动剂，而对α受体的作用弱，故以外消旋 体给药，能增加心肌收缩力，但不增加心 率和血压。 •
R-（-）-肾上腺素
• 2、手性排斥 、手性排斥（chiral repulsion） • 只有药物分子相应基团与受体上的三 个结合点吻合时，才能发挥药理活性。 在前手性（prochiral）分子中引入一取代 基后，形成手性中心，出现两个对映体， 只有一个对映体为优映体，另一对映体 因取代基的引入，阻碍与受体结合，成 为劣映体。
O H C
pA2=8.0
1.25
H O O
R-
H5 C6
C
C 6H5
O + N C H
O
pA2=8.1
H O O
C
苯甲酸酰胆碱 /
H
H 5 C 6
C 6H 5
+ N
+ N
+ N
pA2=8.6
/
H O O
C
C 6H5
苯甲酸酰胆碱环 取代物
R-
1 2
C 6
O
pA2=9.6
25
H O O
C
C 6H 1
S-
• 左旋多巴 • 在肠中是通过氨基酸转运系统主动吸收的， 其吸收速度比通过简单扩散的右旋体吸收快 得多。 • 亚叶酸 • 天然的亚叶酸为左旋体，而合成的亚叶酸为 外消旋体,口服外消旋体, 主要以左旋体吸收, , , , 左旋亚叶酸的吸收速率是右旋体的5倍。左旋 亚叶酸人体口服生物利用度约100%， 而右 旋亚叶酸生物利用度仅为20%。 • 左旋甲氨喋呤(MTX） • 在肠中几乎完全吸收，而右旋体仅有3%的药 物被吸收。
• 2. 两种对映体的作用相反
• 这类药物的对映体与受体均有一定的亲和力， 但通常只有一种对映体具有活性，另一对映体 反而起拮抗剂的作用。
几种作用相反的对映体 药物 派西拉朵(picenadol) 对映体/药理作用 (+)/阿片受体激动剂，镇痛作用 对映体/相反的作用 (-)/阿片受体拮抗作用 (S)-/5- HT3 受体激动剂 (R)/ L-钙通道活化剂 (+)/抗利尿 (S)/β-受体拮抗
表 11-1. 乙酰胆碱及类似物在大鼠肠管标本上的优/劣比分析 药物 乙酰胆碱 乙酰β-甲基胆碱 构型 / SO
结构
O + N
+ N
O
O
药效学参数 pD2=7.0 pD2=6.8
ER / 501
O O
H
C
+ N C H
C 6H5
R苯 甲 酸 酰β-甲基 胆碱 SH 5 C 6
pD2=4.1
+ N
C
术语： 术语： 优映体与劣映体 优映体（eutomer） ：活性强的对映体 劣映体（distomer） ：活性低或无活性 的对映体 • 优/劣比 劣比（eutomer /distomer, ER）：两 劣比 者的比值 • • • •
二、手性药物的生物活性
• 1、手性药物的作用模式 手性药物的作用模式
分布
• 1. 药物与血浆蛋结合的立体选择性 • 2 药物与组织结合的立体选择性 • 药物透过胎盘屏障存在立体选择性。 如给5名剖腹产术的妇女，静脉注射0.25 mg 羟甲叔丁肾上腺素后，R-对映体在脐 带静脉药物浓度显著高与母血，分别为 0.46 ±0.35 和 0.89 ± 0.50 ng /ml。而S对映体在母血和胎儿脐带静脉血中浓度 相近， 分别为0.92 ± 0.45 and 1.11 ± 0.67 ng/ml。
2、药物代谢
• 1） 药物代谢的底物立体选择性 ） • （1） 药物代谢的底物立体选择性 （substrate stereoselectivity）是指药物的对 映异构体在相同条件下被同一生物系统代谢 时出现的量与质的差异
健康受试者口服80 mg 维拉帕米后的药物动力学参数 药物动力学参数（均值±SD） 对映体 R-（+）-维拉帕米 S-（-）-维拉帕米 R-(+)-去甲维拉帕米 S-(-)-去甲维拉帕米 Cmax(ng/ml) 79.2±28.0 17.5±8.3 72.2±17.2 28.75±6.8 AUC(ng.h/min) 生物利用度（%） 265.2±85.0 83.9±45.7 534.2±237.0 207.0±85.2 30.3±19 9.8±5.9
2、静态手性（silent chiral） 静态手性（ chiral）
R C H3 C H3
H
HH
2
3
C 3C 2 C H HC 3 H C 3C 2 C H H
C 3 H
2.2
254
C 3 H
0.9
622
C6H5 HO C6H5 N (CH2)3
X
C(CH3)3
药效分析
X
消旋体 (R)-对映体 20 (S)-对映体 21 前手性化合物 22
• 乐卡地平 • 对L-钙通道: (S)-对映体强于(R)-对映体， 抑制血管平滑肌的增殖和纤维蛋白诱导 的细胞迁移: (R)-对映体强于(S)-对映体。 兔抗动脉粥样硬化: 两种对映体的有具有 相同药理活性.
• 氯胺酮 • 抑制去甲肾上腺素、多巴胺和5-HT转运， 只对多巴胺的转运呈立体选择性。(S)(+)-氯胺酮对多巴胺转运的抑制强度是 (R)-(-)-氯胺酮的8倍。 (R)-(-)8
• MK-801 • 拮抗NMDA受体的作用，优映体是(+)MK-801,，但对去甲肾上腺素、多巴胺和 5-羟色胺转运的抑制作用，两种对映体 的强度相似。
三、药物动力学立体选择性
• 1. 药物吸收 • 大多数药物的吸收是被动扩散过程，其吸收程 度和速度取决于药物的脂溶性，没有立体选择 性。药物的吸收是主动过程或借助载体转运时， 在吸收方面就出现了立体选择性。
手性药物药代动力学
刘晓东
一、问Baidu Nhomakorabea提出
R 1 R 4 2 R 3 3 C R 4 1 R R 2 C R R
•
临床上所用药物50%是手性药物 ， 除天然产 是手性药物， 临床上所用药物 是手性药物 物外，合成的药物多以外消旋体出现在市场上。 物外，合成的药物多以外消旋体出现在市场上。手 性是生物系统的基本特征，基本成分蛋白质、 性是生物系统的基本特征，基本成分蛋白质、糖、 氨基酸均为手性成分。许多内源性物质如激素、 氨基酸均为手性成分。许多内源性物质如激素、神 经递质等都具有手性特征。 经递质等都具有手性特征。体内过程涉及到与这些 生物大分子间的相互作用，必然存在手性问题，导 生物大分子间的相互作用， 必然存在手性问题， 致手性药物药效学和药物动力学立体选择性。
CH NHCH 2 3 H H O C
CH NHCH 2 3 H H C
S-对映体
OH
OH
OH
H
CH NHCH 2 3 C OH
OH
爱必宁
OH
R-对映体
OH
三、手性药物的生物活性类型
1. 两种对映体的作用相同
• 这类药物的作用往往是手性中心不涉及 活性中心，属于静态手性类药物。 • 多数I 类抗心律失常药的两对映体具有 类似的电生理活性。 • 普 罗 帕 酮 (propafenone) 、 氟 卡 胺 (flecainide)抗心律失常的作用两种对映 体的作用是一致的。
扎考必利 （zacopride） (R)/5- HT3 受体拮抗剂，抗精神病 Bay K 8644 依托唑林 异丙肾上腺素 (S)/L-钙通道阻滞剂 (-)/利尿 (R)/β-受体激动作用
• 3. 一种对映体具有药理活性 另一种活 一种对映体具有药理活性, 性弱或无活性 • 这类药物只有一种对映体与受体有较 强的亲和力，呈活性，另一种作用弱、 或无活性,为劣映体。
几种手性药物的两对映体的药理作用比较 药物 药理作用 普萘洛尔（propranolol） β-阻断作用 噻吗洛尔(timolol) β-阻断作用 萘普生 抗炎作用 布洛芬 抗炎作用 酮咯酸 抗炎作用 镇痛作用 华法令(warfarin) 抗凝血作用 环磷酰胺(cyclophosphamide) 抗肿瘤作用 氯苯那敏(chlopheniramine) 抗组胺作用 维拉帕米(verapamil) 钙通道拮抗作用 作用强度 S 比R强 100 倍 S 比R强 80-90 倍 S 比R强35 倍 S 比R强28 倍 S 比R强60 倍 S 比R强230 倍 S 比R强5 倍 S 比R强2 倍 S 比R强100 倍 S 比R强10 倍
H 5 C 6
2
O
pA2=8.2
H O O
当药物手性 中心的取代基团空间构象有较大的自由度或 手性中心不涉及到药物活性中心时，这类药 手性中心不涉及到药物活性中心时，这类药 物活性往往缺乏立体选择性。
洛伐司定对映体及类似物抑制 HMG-CoA 还原酶作用比较 O H O IC50 nmol/ml 取代基 R H C 3 1 2.2 O H O C 3C 2 C 相对强度 254
3
H
HO C H
C
OH
OH
OH OH
OH
• S-（+）-肾上腺素
(天然型） • 拟肾上腺素类药物与受体间作用: （1） 氨基与体液中质子结合成铵 离子，为带正电荷的质点，与受体上的带负电荷的部位产生静电引力； （2） 侧链分子上的羟基可能与受体上相应基团产生氢键作用；（3） 苯环上的羟基带有弱酸性，可能与受体上的原子产生螯合作用等。在 R-（-）-肾上腺素分子中，侧链上的羟基向受体方向伸展， 胺分子的 铵离子、侧链上的羟基与环上羟基都有可以与受体上相应的基团或原 子产生引力， 但S-(+)-肾上腺素的羟基向受体相反的方向伸展，与受 体的距离较远， 因而与受体间的作用只能通过铵离子与苯环上的羟基 相互作用，结合程度不及R-型，表现弱的活性。
对映体与手性生物大分子的Easson和Steman三点作 用模式三点式 三点式结合模型 三点式
I. 手性分子的 B、C、D三个基团与受体X、Y、Z的活性结合 点很好吻合；II. 手性分子中只有B、D二个基团与受体中的X、Z 二个结合点结合，是低活性的对映体。
CH 2 N H CH
CH 2 N H CH 3
• 曲马多 • 中枢性镇痛药物, 临床上使用的是外消旋 体。(-)-和(+)-对映体及其在体内的去甲 基代谢物, 在功能上互补, 可改善病人的 耐受性和药物的疗效。单一的对映体的 药物疗效不及外消旋体, 不良反应的发生 率增加
• 7. 不同的作用靶点表现不同的特性 • • 药物作用于不同的组织(靶点、受体)呈现不 同的特性，这类药物往往是多功能的，作用 是多方面的。
• 4. 两种对映体具有不同的药理活性 • 这类药物通过作用于不同的靶器官、组织而呈
现不同的作用模式，在临床上可用于不同的治疗 目的。
• 右旋丙氧酚: 镇痛药; • S-噻吗洛尔治疗心血管疾病; • 左旋安非他明: 精神兴奋药; • 奎宁: 抗疟药; 左旋丙氧酚 镇咳药， R-对映体治疗青光眼。 而对映体: 减肥药。 奎尼丁:抗心律失常药。