糖尿病的发病机制

B （乙、ß ）细胞：占75% 左右，主要位于胰岛的中央部， 分泌胰岛素insulin 。其细胞 表面存在HLA抗原，易发生免 疫损伤。
D （丁、δ）细胞：占5% 左右，散在于A、B细胞之间 并与之紧密相贴，分泌生长抑 素，以旁分泌的形式抑制A、 B等细胞的分泌。
➢A、B、D三种细胞相互作用
小静脉
胰岛素释 放
胰高糖素样肽1 （GLP-1受体）刺激胰岛素分泌机制
K/ATP 通道
电压依赖性 Ca2+通道
葡萄糖转运 蛋白 GLP-1受 体
Ca2+
cAMP
胰岛素颗粒
ATP 胰腺β细胞
胰岛素释放
Gromada J, et al. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.
➢基因工程方法制备胰岛素
2、胰岛素分泌的调节
（1） 血糖水平 血糖↑→胰岛素↑→血糖↓ 若持续血糖升高 5min内 – 胰岛素分泌↑10倍;(Gs + B细胞膜受
体→细胞内cAMP,Ca2+↑ → 胰岛素分泌↑)
15min后 – 胰岛素二次分 泌↑,在2～3 小时达高 峰;(生成了信息物质,激活 了胰岛素合成酶系)
代谢疾病发病机制
主要内容
代谢疾病发病机制
糖尿病
肥胖症
组织结构及功能
胰岛
脂肪组织
激素水平调节
胰岛素 其它
瘦素 其它
关键酶及转运体 活性调节
GLUT、葡萄 糖激酶 ……
UCP、乙酰辅 酶A羧化酶 ……
物质代谢
三大物质代谢变化
正常机制 —— 疾病状态
第一讲 糖尿病
糖尿病是影响人类健康和生命的常见病, 已成为发达国家中继心血管病和肿瘤之后的 第三大非传染病。
lobal PrGojections for the Diabetes Epidemic: 2003–2025(millions)
北美
25.0 39.7 59%
中美 南美
10.4 19.7 88%
38.2
44.2 欧洲 16%
非洲
13.6 26.9 98%
中东
18.2 35.9 97%
World
2003 = 189 million
⑴ 胰岛素敏感的组织细胞胞浆内有两种胰岛素受体底物IRS-1和IRS-2; ⑵ 胰岛素与α亚单位结合→β亚单位酪氨酸蛋白激酶(+) → β亚单位活化与
IRS-1结合→IRS-1酪氨酸残基磷酸化; ⑶ IRS-1→多种蛋白激酶及代谢酶系 (+) → 调节细胞代谢和生长;
3. 胰岛素信号转导通道 （1）PI3K信号转导途径
（4） 神经调节 迷走神经(+)→胰岛素分泌↑ 交感神经作用相反
磺脲类受体
葡萄糖刺激胰岛素分泌的机制
K/ATP 通道
Ca2+
电压依赖性 Ca2+ 通道
↑ATP/ADP
葡萄糖转运 蛋白 GLP-1 受体
胰岛素颗粒
胰腺β细胞
Gromada J, et al. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.
2025 = 324 million 增加 72％
亚州
81.8 156.1 91%
大洋洲 1.1 1.7 59%
糖尿病是由多种病因引起以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，由于胰岛 素分泌或作用的缺陷，或两者同时存在，引起糖、蛋白、脂肪、水和电解 质等一系列代谢紊乱。久病可引起多系统损害，病情严重或应激时可发生 急性代谢紊乱。
仅有40个,而肝和脂肪细胞有 20万个); （2） 膜外α链为结合部位,β链N 端在膜外,中间跨膜，膜内C端 具有酪氨酸蛋白激酶活性; 存在于底物上
（3）结合后, C端催化酪氨酸残 基磷酸化
➢周围组织葡萄糖运载体（GLUT4）是葡萄糖 进入细胞的门
➢胰岛素和胰岛素受体就是门的钥匙和锁
2. 受体后信息转导IRS
PDK1
GSK3
（2）Ras-MAPK信号转导途径
PDK1
MAPKKK MAPKK MAPK
三、转运蛋白及关键酶体的调节
葡萄糖运载体（ GLUT4） 糖原合成酶激酶（GSK3） 葡萄糖激酶、磷酸果糖激酶等 丙酮酸脱氢酶、异柠檬酸脱氢酶等 丙酮酸羧激酶 甘油三脂脂肪酶（HSL）、乙酰辅酶A羧化酶
GLP-1的促胰岛素分泌作用是葡萄糖依赖的
K/ATP 通道
Ca2+
电压依赖性 Ca2+ 通道
↑ATP/ADP
Ca2+
葡萄糖转运 蛋白 GLP-1受 体
cAMP
胰岛素颗粒
ATP 胰腺β细胞
Gromada J, et al. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.
（二）糖原合成酶激酶（GSK3）
通过PI3K信号转导途径，GSK3是PKB/Akt的底物，是胰岛素调节糖原合成的 信号级联系统的一个重要支路。
胰岛素通过磷酸化和失活GSK促进糖原合成。
（三）丙酮酸羧激酶、HSL 通过PI3K信号转导途径，PKB/Akt对转
录因子的磷酸化，影响相应基因表达，抑 制脂肪酸氧化和肝细胞糖异生。
葡萄糖
糖元（贮存）
非糖物质
脂肪 + 甘油 酸
脂肪（贮存）
降低血糖 （唯一）
摄取 氨基酸
氨基 酸
1、 对糖代谢
① 促进细胞摄取、利用葡萄糖
②促进葡萄糖合成糖原,贮存于肝 细胞、肌细胞
③促进葡萄糖转变为脂肪酸, 贮存 于脂肪细胞
④ 抑制糖原分解和糖异生
增加血糖去路 血糖
减少血糖来源
胰岛素过多（如β细胞瘤或使用过量）
小动脉
二、胰岛素（insulin）
（一）胰岛素的结构
人胰岛素的一级结构
人胰岛素是含51个 氨基酸的相对分子质量 (6000)最小的蛋白质。
胰岛素的两个肽链 分别为A链（21AA)和
B链(30AA）。氨基 酸排列有种属差异。
（二）胰岛素形成、分泌和调节 1、胰岛素形成及分泌
前胰岛素原 很快转化 胰岛素原
第一节 糖尿病相关理论知识
一、胰岛的结构与功能
•胰岛是胰腺的一个内 分泌细胞团 •胰腺含胰岛超过100 万个，占胰腺的约1%， 其总重量约为1-2g •一个胰岛所包含的内 分泌细胞平均约为 2500个
经Mallory染色，人胰岛可显示A、B、D三种细胞:
A （甲、α）细胞：占 20%左右，主要位于胰岛的 周边部，分泌胰高血糖素。
胰岛素释 放
注：→为促进；→为抑制
迷走神经
(还通过胃肠激 素的间接作用)
胰
胰高血糖素
血糖↑
岛
胃泌素、胰泌素、GLP-
素
1、GHT4、糖皮Leabharlann Baidu激素
抑胃肽
分
氨基酸、脂肪酸↑
泌
βα
交 感 神 经
肾上腺素 生长抑素
胰抑素
降钙素基 因相关肽 (CGRP)
（三）胰岛素的作用机制 （信号通道）
1. 胰岛素受体： （1） 靶细胞膜上分布不均(RBC
（2） 氨基酸和脂肪酸 氨基酸(精、赖氨酸)↑→胰岛素↑ 氨基酸↑、血糖↑协同→胰岛素↑↑ 脂肪酸、酮体↑↑ →胰岛素↑ 口服氨基酸后胰岛素水平改变可测B细胞功能.
（3）其它激素作用 促进胰岛素分泌: 抑胃肽, 胰高血糖样多肽, 生长素, 皮质醇, 甲状腺激素, 胰高血糖素等 抑制胰岛素分泌: 生长抑素 (D细胞分泌)
促进机体 生长（与生 长素共同作 用）
胰岛素分泌不足
蛋白质极度消耗
身体虚弱，体重减轻，机体功能失调
4.促进K+,Mg2+,PO4-3进入细胞,降低血K+。
血管 管
靶细胞：肝细胞、肌细胞、脂 肪细胞
葡萄 摄取 葡萄
糖
糖
糖元（贮存）
非糖物质
摄取
脂肪
脂肪
酸
酸
摄取
氨基
氨基
酸
酸
蛋白质
有利于机体 生长，增强 抵抗力
转移至15‘ 胰岛素原
（B细胞）
（粗面内质网）
（高尔基体）
成熟B-颗粒 转移至 （微鞭毛）
包装成
成熟B-颗粒
蛋白水解1-5h B-颗粒
（只含少量胰岛素原）
（高尔基体）
转移至
成熟B-颗粒 Ca2+ （细胞膜下）
胰岛素和C肽（94%） 胰岛素原（6%）
• 胰岛素血清浓度: 35 ～
145 pmol/L • C肽测血中C肽含量可反映 B细胞分泌功能
四、胰岛素的生物学效应（物质代谢变化）
胰岛素是促进营养物质合成和贮存 的激素，因此又称其为合成激素或贮存 激素，它的主要靶细胞是肝细胞、肌细 胞和脂肪细胞，最显著和直接的作用是 降低血糖，是体内降低血糖浓度的唯一 激素。
血管
靶细胞： 肝细胞、肌细胞、脂肪细胞
摄取 葡萄糖
摄取 脂肪酸
二氧化碳+水
利用 合成
糖
生长抑素
素
胰泌素
分
泌
脂肪酸↑
注：→为促进；→为抑制
➢高血糖素信号转导通道
（三）胰高血糖素glucagon的作用
促进糖原分解
生理作用: 促进糖异生
血糖↑
促进脂肪分解 – 酮体生成↑
分泌调节:
血糖↑→ 胰高血糖素↓
血氨基酸↑
胰岛素↑ 胰高血糖素↑
(防止低血糖)
• 谢谢
最新一期国际医学界最具权威的医学杂志“新英 格兰医学杂志”刊登了由中华医学会糖尿病学会 最近开展的一项全国性调查研究结果：中国的成 人糖尿病患者已达9200万、糖尿病前期患者人数 高达1.48亿，表明十人中有一人患糖尿病。
中国糖尿病患病发病率已达9.7%
4
N Engl J Med 2010; 362:1090 - 1101
➢ 调节关键酶活性（酶分子结构改变或酶含量改变）
①快速调节（改变酶分子结构）
数秒、数分钟
别构调节
(allosteric regulation)
改变单个酶分子的催化能力 化学修饰调节 （磷酸化和去磷酸化）
②迟缓调节（改变酶含量）
数小时、几天
调节酶的合成（基因表达）与降解速度
（一）葡萄糖运载体（GLUT）
五、胰高血糖素（glucagon）
胰高血糖素是由29个氨基酸组成的直 链多肽，它的靶细胞主要是肝细胞。
（一）胰高血糖素的生理作用
与胰岛素相反，胰高血糖素是一种促 进分解代谢的激素，使血糖升高。
(二)胰高血糖素分泌的调节
交感神经 Β受体 血糖↓ CCK 胃泌素 氨基酸↑
胰 M受体 迷走神经
高 血
血糖↑
血糖降低
低血糖 甚至胰岛素休克
胰岛素分泌不足
血糖升高
高血糖
甚至糖尿病
2、 对脂肪代谢
① 促进肝细胞和脂肪细胞合成脂肪酸和脂肪
②促进葡萄糖进入脂肪细胞，转化为α磷酸 甘油，和脂肪酸合成甘油三酯储存 ③ 抑制脂肪酶活性, 以抑制脂肪分解
血脂
胰岛素分泌不足
血脂升高
动脉硬化，心脑血管疾病
在肝内氧化生成酮体
酮血症、酸中毒
血管 管
靶细胞：肝细胞、肌细胞、脂 肪细胞
葡萄 摄取 葡萄
糖
糖
摄取 脂肪
脂肪 + 甘
酸
酸油
摄取
氨基
氨基
酸
酸
脂肪（贮存） 降低血脂
3、 对蛋白质代谢
①促进蛋白质合成(作用于蛋白合成的 多个环节)
② 抑制蛋白质分解
③ 抑制糖异生（使原来用于葡萄糖异生 的氨基酸转用于蛋白质的合成）与GH共 同作用 , 促进生长
葡萄糖转运蛋白1~ 4( GLUT1~ 4) 。其中GLUT4 是一种类胰岛素敏感型葡萄 糖运输载体。
GLUT4 分子含有509 个氨基酸, 大小为45 ~55KD。主要分布于脂肪、骨骼肌 和心肌组织的细胞内, 是人和啮齿动物最主要的葡萄糖转运体。
GLUT4 合成及分泌过程包括表达、转位、活化及内在化。