二维定量构效关系

Molecular Structure
ACTIVITIES
Representation
Feature Selection & Mapping
Descriptors
Katiritzky, A. R. ; Lovanov, V . S .; Karelson, M. Chem. Soc. Rev. 1995, 24, 279-287.

向后剔除法（backward selection)

多元线性回归方程的作用
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二维定量构效关系
二维定量构效关系

一

本世纪６０年代以来，人们创制新药的难度越来 越大，传统的普遍筛选方法由于效率低，周期长， 与开发新药的要求不相适应。到了本世纪８０年 代，随着分子生物学和计算机领域的迅速发展与 惊人成就，促进了开发新药技术路线的重大变革， 计算机辅助分子设计，在新药开发中起到越来越 重要的作用。 不同的药物，具有不同的结构，药效也不一样。 因此要进行分子设计，必须建立结构与活性的定 量 关 系 即 定 量 结 构 活 性 关 系 （ Quantitative Structure Activity Relationship, QSAR）。
QSAR Model Building
Pre dicte d
Interpretation , validati on And Prediction
x
x xx
x x x
Experim ent
回归分析在 QSAR中意义

概念
1、应变量（ dependent variable) 2、自变量（ independent variable）

回归分析根据因变量与自变量的关系可分为一元 回归分析和多元回归分析。一元回归分析只涉及 一个变量与另一个变量的关系，多元回归通常表 示一个变量与两个或更多个变量之间的关系。事 实上，因变量只受一个自变量影响的情况非常少 见，通常是几个自变量共同影响一个因变量。 多元线性回归是经典建模方法，可优化和预测同 源先导化合物活性，分析药物作用机理，推测受 体模型结构。其最大优点是可获得因果模型且物 理意义明确。
分子连接性指数反应了分子中各原子排列状况、 分支大小且与多种理化常数及生物活性相关，计 算也很方便；另外由于化合物的质谱与它的结构 有关，而化合物的药理活性与其结构有关，故可 用质谱的质荷比作为描述符；
其它参数

QSAR的分析方法
直观型

此外还有位置描述符、环境描述符、几何描述符、 对症描述符等等，有时为了尽可能地减少信息损 失，可同时并用几种描述符



“ The structure of a chemicals influences its preterits and biological activity” “ Similar compounds behave similarly”
定量构效关系是研究一组化合物的生物活性与其 结构特征之间的相互关系，结构特征以理化参数、 分子拓扑参数、量子化学指数和（或）结构碎片 指数来表示，用数理统计的方法进行数据回归分 析，并以数学模型表达和概括出量变规律。由于 数学模型的参数大多是由化合物的二维结构得出， 可以将这类定量构效关系研究称为2D—QSAR。

方程的显著性检验可用复相关系数取值R断定。 复相关系数R反映了因变量与所有自变量之间回 归关系密切的程度，检验R的显著性就是检验回 归方程的显著性。 因变量与自变量总体相关并不意味因变量与每个 自变量都显著相关，因此在多元回归分析中只对 复相关系数R作显著性检验是不够的，还需按上 述方法对偏回归系数作显著性检验。
回归分析

回归分析的作用

Data Matrix
descriptor1 descriptor2 descriptor3 - - - descriptor m x11 x21 x n1 x12 x22 x n2 x13 x23 x n3 x1m x2m x nm
Activity ln 1/C ln 1/C ln 1/C

目前，几乎所有探索化合物结构-活性关系的分 析方法都是以统计学为基础的。进行QSAR数据 分析，通常采用以下几种方法，这些方法都属于 化学计量学(Chemometrics)范畴

直观型，即对结构—活性关系进行似真推理 (Plausible reasoning)该方法是通过列表、作图等 技术，并采用逻辑推理理法来反映结构性质与生 物活性的关系 缺点是当有几种参数都与生物活性相关时就难于 区分，且,仅基于化合物的相似活泼性分析，而 不对活泼与不活泼化合物之间的元素差异进行分 析评价，有时也会出现错误的推论。
回归分析、多元统计分析是定量结构活性关系研 究中的基本数学方法。应用这些方法可以在化合 物的结构性质-活性之间建立回归方程；对未知 属性的化合物进行合理的分类；建立数学模式， 将化合物的结构信息与活性类别联系起来；预报 未知物的活性大小；寻找化合物活性变化趋势并 探索其产生的原因。
Statistical Analysis (Feature selection, regres sion)
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Flow Chart of a QSAR model generation
Preparation of Input DATA (Retention value, Structures ) 3D Geometry Optimizati on (conformation, alignment)
逐步回归分析 向前引入法(forward selection) 向后剔除法(backward selection) 逐步引入－剔除法 (stepwise selection)
自变量由少到多一个一个引入回归方程。将 corr(y , xj)最大而又能拒绝H0者，最先引wk.baidu.com方 程，余此类推。至不能再拒绝H0为止。
3、一元线性回归 直线回归方程的模型是： yi=a+bxi 其中 （１） a是截距 （２） b是回归系数 (regression coefficient)（回归直线的斜率） 回归系数的统计学意义是：自变量每变化一个单位，应变 量 平均 变化的单位数．
一元回归分析和多元回归分析

尽管回归分析、多元分析在数学上都有严格的定 义和要求，尽管结构活性关系的研究对象是化合 物和生物体，情况复杂干扰因素多，所获取的数 据难以满足这些数学方法的前提条件，但是实践 表明回归分析、多元分析在非数学学科的QSAR 研究领域中的应用获得了极大的成功，为研究工 作的深入开展提供了巨大的推动力
R2

选择变量的方法


向前引入法（forward selection)
数据拟合后所得方程的好坏也可用R2和S两种统 计量来判断。R2是方程方差在数据方差中所占的 份数，R2 ＝1表示数据对方程完全适合，而R2 ＝ 0.50表示数据中只有50％的方差可用方程解释。 补充统计量S，是观察值与方程预测值的标准偏 差。如果方程的S值较实际测定的标准偏差小， 表明数据拟合得较理想。
Calculation of Descriptors
Molecule 1 Molecule 2 Molecule n
回归分析，该方法是对一组数据进行最小二乘拟 合处理并建立函数关系的过程。当有几种性质可 能对活性有贡献时，可用多元回归来处理。拟合 函数的统计评价也是这种分析的一部分。该方法 包括常用的Free-Wilson方法和Hansch分析法等。
QSAR的发展简史

Quantitative Structure Activity Relationship (QSAR) Overview


1848年，Blake进行了硝酸铅和醋酸铅的毒性研究，指出 毒性起源于铅，为结构活性关系的首次研究 1930 Louis 以σ常数做为描述苯环上取代基的电子效应 之标度 1953 Taft 将Hammett观点扩展到脂肪族，并引进了空间 效应指数Es。它大为改进仅以σ常数所描述的线性关系 1960 Hansch 引入logP的概念，有效地解释了均相水溶 液系统的反应动力学行为，继而扩展到药物-受体作用的 多相反应系统，提出了疏水性参数概念 1962年 Hansch和 Fujita 等首先把 Hammett 常数对反应速 率或平衡影响的定量处理方法移植到处理生物活性与结 构的定量关系，首先确立了定量构效关系的研究方法。


虽然R是衡量总回归效果的重要标志，这里要强调的是R 值的大小与回归方 程中自变量 的个数n， 及因变量所 取 的观察值的个数k有关。 当n相对于k不很大时，会获得较大的R值，即容易产生 偶然相关。特别是当n=k＋1时，即使k个自变量与因变 量Y完全不相关，亦必然有R＝1的结果。 进行多元回归时要注意n与k的比例。一般认为n至少是k 的4倍或5倍以上，就是说1个自变量要求因变量有4～ 5 个观察值对应，以消除偶然相关的影晌。另外，需要注 意，由自变量预测因变量时，所用的数据不应超出建立 回归方程时数据范围，不能随意外推。
直到 20世纪 60年代，出现了 3个 QSAR模型，即 Hansch 分 析 (Hansch analysis) 、 Free-Wilson 模 型 (Free-Wilson model) 和 模 式 识 别 (Pattern recognition)。其中应用较广的是Hansch分析。
定量构效关系
化学描述变量可能是实测或计算的，也可是物化 参数和量化参数或图形参数。
理化参数描述符

分子片断描述符

分子连接性指数

理化参数描述符如logP、π、Es、MR等分别表 征疏水性、电性、空间效应、克分子折射率，这 一类描述符用的较多；
分子片断描述符将分子中某一特征片断，如原子 片断、环片断以及亚结构片断作为描述符代码， 由于分子片断描述符仅考虑彼此独立的分子片断， 而可能丢失分子结构内部各基团的排列位置与相 互联系的信息，而且表征一个化合物需要描述符 过多又不易解释，故常用分子连接性指数描述符；

散点图 奇异点（ ouliers） 最小二乘法（least square, LS） 残差平方和（sum of squares for residuals）
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复相关系数

R应注意的问题

R2确定系数： 简记为R2，即回归平方和SS回归与总离均差平 方和SS总的比例。 R2 ＝ SS回归／ SS总 可用来定量评价在Y的总变异中，由 P个X变量 建立的线性回归方程所能解释的比例。
人们研究药物的中心问题是揭示药物的化学结构、 理化性质与生物活性之间的内在联系。19世纪中叶 就有人提出了它们的定量关系式: Ф=F(C) 式中 Ф和 C分别表示化合物的生物效应和结构性 质。 Meyer和 Overton的研究表明，一些化合物的脂 水分配系数与麻醉作用呈线性关系。
Hansh(1964)
线性回归与非线性回归

线性关系的判别

回归方程的建立
在回归分析中如果因变量与自变量之间存在着线 性关系，那么它们就是线性回归所研究的对象； 若因变量与自变量的关系不呈线性，那么就属非 线性回归研究范畴。
因变量与自变量之间是否存在线性关系，可通过 对回归系数进行t检验来断定。进行t检验后，如 果发现有的偏回归系数不显著，那么就要从回归 方程中删除这些没有明显作用的自变量，删除变 量时不可同时将几个不显著的自变量一起去掉， 应当先删去t值最小的一个变量，重新计算回归 方程，对新的回归方程的回归系数作检验，再删 去新方程中一个不显著的自变量，如此重复，直 到回归方程中所有的自变量都显著为止。
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QSAR的数据

活性数据

化学描述变量

QSAR数据主要由两部分组成
– 生物活性 – 化学参量
活性数据又可称为应变量，由实验测定，可以是 连续的如y=pC，也可以是离散的如活性-非活性， 弱-中-强等。在QSAR中，应变量活性参数通常 以产生标准生物效应时药物的物质的量剂量或物 质的量浓度的负对数(log1/C)表示。而标准生物 效应则多采用剂量—效应曲线的敏感部位，如酶 抑制剂抑制50%专一结合的药物物质的量浓度 (IC50)、半数致死物质的量(LD50)以及产生50% 最大效应的药物物质的量浓度(ED50)等表示。