米泊美生钠注射液的综述

米泊美生钠注射液综述

美国食品药品管理局（FDA）1月29日宣布批准注射用胆固醇药物Kynamro （米泊美生钠），该药物可以和其它降脂药物及饮食一起用于一种罕见的高胆固醇疾病纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH)。[1]米泊美生钠的添加使用有助于降低低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C)、载脂蛋白B、总胆固醇（TC）以及非高密度脂蛋白胆固醇（非HDL-C）。[2]

HoFH是一种遗传病[3]，影响着百万分之的美国人，当身体不能将血液中一种被称为“坏”胆固醇的低密度脂蛋白胆固醇移除时，会引起血液中低密度脂蛋白胆固醇的水平异常升高。对于那些患有 HoFH的患者，在30岁之前通常会出现心脏病及死亡。[4]

“孤儿药”用于预防、治疗、诊断罕见病的药品，由于罕见病患病人群少、市场需求少、研发成本高，很少有制药企业关注其治疗药物的研发，因此这些药被形象地称为“孤儿药”。[5]目前我国对于“孤儿药”的研发仍处于一片空白，罕见病患者的治疗药物基本依赖国外进口，结果造成很多罕见病患者只能选择昂贵的进口药或者无药可用。[6]

米泊美生钠以孤儿药资格批准，意味着该药物开发的目的是治疗不超过20万人的HoFH患者。[7]2012年12月份，FDA批准Juxtapid用于降低 HoFH患者的低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇、载脂蛋白B及非高密度脂蛋白胆固醇。[8] Kynamro一周注射一次，与其它降脂药物及饮食用于损坏最终能引起低密度脂蛋白胆固醇升高的脂质粒子产生[9]，FDA药物评价和研究中心代谢和内分泌产品部的副主任 Eric Colman医学博士说。

本药可导致氨基转移酶升高。[10]在本药的临床试验中，34名接受本药治疗纯合子型家族性高胆固醇血症(HoFH)的患者，有4名(12%)患者至少出现1次丙氨酸氨基转移酶(ALT)≥3倍正常值上限(ULN)，而17名接受安慰剂的患者无（0%）人出现。未同时出现有临床意义的总胆红素、国际标准化比值(INR)或部分凝血活酶时间(PPT)升高。[11]

本药还可增加肝脏脂肪，伴或不伴氨基转移酶升高。在本药治疗杂合子型家族性高胆固醇血症(HeFH)和高脂血症的临床试验中，接受本药治疗26周后，由核磁共振成像(MRI)测定，肝脏脂肪平均绝对值由基线的0%增加至10%[12]。肝脏

脂肪变性是肝病晚期(包括脂肪肝和肝硬化)的风险因素之一。[13]

开始治疗前应检测ALT、AST、碱性磷酸酶和总胆红素，之后建议定期检测ALT和AST[14]。治疗期间，如ALT或AST≥3倍ULN，应暂停用药。如出现临床显著的肝毒性，应停药。

根据51位HoFH患者参与的临床试验，对Kynamro的安全性和有效性进行了评估。在临床试验头26周，服药患者低密度脂蛋白胆固醇水平平均降低25%。同时Kynamro也有一项严重肝毒性黑框警告，因为随着该药物的长期使用，可导致肝脏疾病的进展。[15]由于肝毒性风险，本药只能通过被称为KYNAMRO REMS计划的风险评估和减低计划(REMS)限制的计划获取。[16]

下面分别阐述其用法及不良反应。

1.副作用

本药可导致氨基转移酶升高。在本药的临床试验中，34名接受本药治疗纯合子型家族性高胆固醇血症(HoFH)的患者，有4名(12%)患者至少出现1次丙氨酸氨基转移酶(ALT)≥3倍正常值上限(ULN)，而17名接受安慰剂的患者无（0%）人出现。未同时出现有临床意义的总胆红素、国际标准化比值(INR)或部分凝血活酶时间(PPT)升高。[17]

本药还可增加肝脏脂肪，伴或不伴氨基转移酶升高。在本药治疗杂合子型家族性高胆固醇血症(HeFH)和高脂血症的临床试验中，接受本药治疗26周后，由核磁共振成像(MRI)测定，肝脏脂肪平均绝对值由基线的0%增加至10%。肝脏脂肪变性是肝病晚期(包括脂肪肝和肝硬化)的风险因素之一。[18]

由于肝毒性风险，本药只能通过被称为KYNAMRO REMS计划的风险评估和减低计划(REMS)限制的计划获取。

2.适应症和用途.

本药作为降脂药物和饮食疗法的辅助治疗，用于纯合子型家族性高胆固醇血症(HoFH)患者，以降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、载脂蛋白B(apo B)、总胆固醇(TC)和非高密度脂蛋白，胆固醇(non-HDL-C)[19]。

使用限制尚未建立非HoFH高胆固醇血症患者使用本药的安全性和有效性。尚不确定本药对心血管病发病率和死亡率的影响。尚未建立采用LDL血浆置换分离法时合用本药的安全性和有效性，故不推荐采用LDL血浆置换分离法时合用本

3.用法用量

3.1 一般给药信息

开始治疗前应检测ALT、AST、碱性磷酸酶和总胆红素。本药的推荐剂量为一次200mg，一周1次，皮下注射。本药仅用于皮下注射，禁止肌内或静脉注射。注射应于每周同一日进行，但如错过用药时间，应于下一剂量至少3日前注射。开始治疗后第1年，应至少每3个月检测血脂水平。用药6个月后LDL-C可降至最低水平(基于临床试验稳定状态时间)，故用药6个月后应评估患者LDL-C水平，确定LDL-C降低是否足够确定肝毒性的潜在风险。[21]

3.2 给药方法

每小瓶或预填充注射器中含200mg(即1ml溶液)米泊美生钠，仅供一次性使用。用药前，应将本药小瓶或填充注射器从2-8℃冷藏环境中取出，并于用药前30分钟置于室温。用药前应目测检查，如溶液浑浊或含颗粒物，不得注射，并将产品退回药房。患者或护理人员的初次注射应在专业人士的指导和监督下进行。本药可于腹部、大腿、上臂外侧注射。不得于活动性皮肤病或损伤处注射，如晒伤、皮疹、炎症、皮肤感染、银屑病活动区域，也应避免在纹身或结疤部位注射。[22]

3.3 氨基转移酶升高患者剂量调整

对于接受本药治疗期间氨基转移酶升高的患者，剂量调整建议见表1。一周内复查以确定是否升高。[23]若确定，暂停用药并进行其他的肝脏相关试验(如碱性磷酸酶、总胆红素和INR)，并调查升高的可能原因[24]。如氨基转移酶降低至＜3倍ULN，可恢复给药，更频繁地监测肝脏相关检查。≥5x ULNALT或AST ≥5倍ULN暂停用药，并进行其他的肝脏相关试验(如碱性磷酸酶、总胆红素和INR)，并调查以确定可能的原因。建议基于ULN约为30-40U/L[25]。

转移酶升高并伴有肝损害的临床症状[26](如恶心、呕吐、腹痛、发热、黄疸、嗜睡、流感样症状)、胆红素≥2倍ULN或活动性肝病，应停用本药并调查以确定可能的原因。一次性使用小瓶内为澄清、无色或淡黄色溶液，1ml/瓶，200mg/ml。一次性使用预填充注射器内为澄清、无色或淡黄色溶液，1ml/支，200mg/ml。