第8章 工业结晶过程与设备

机 剪应力成核 理：接触成核
温度
影 响 因 素： 过饱和度
碰撞能量
晶体的粒度与硬度
搅拌桨的材质 半经验公式：
B 0 Kb N h M Tj Gi
B 0 K B M Tj G i
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2.结晶生长动力学
在过饱和溶液中已有晶体形成或加入晶种后，以 过饱和度为推动力，溶质质点会继续一层层地在 晶体表面有序排列，晶体将长大，这个过程称为 晶体生长。
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重结晶
经过一次粗结晶后，得到的晶体通常会含有一
定量的杂质。此时工业上常常需要采用重结晶 的方式进行精制。
重结晶是利用杂质和结晶物质在不同溶剂和不
同温度下的溶解度不同，将晶体用合适的溶剂
再次结晶，以获得高纯度的晶体的操作。
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重结晶的操作过程
选择合适的溶剂；
将经过粗结晶的物质加入少量的热溶剂中，并
低共熔型 固体溶液型
L L A+L S(A+B) A B B+L S(A+B) B L+S
A
1.双组分低共熔物系固液相图
2.双组分固体溶液物系固液相图 18
化合物形成型
L （AmBn+L）
A+ L B+L AmBn+B A+ AmBn L （AmBn+L） B+L
A+L
A+AmBn AmBn
AmBn+B B
自然冷却、间壁冷却（冷却剂与溶液隔开）、直接接触冷
却（在溶液中通入冷却剂）
部分溶剂蒸发法（等温结晶法）
适用于溶解度随温度降低变化不大的体系，或随温度升高 溶解度降低的体系； 加压、减压或常压蒸馏
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真空蒸发冷却法
使溶剂在真空下迅速蒸发，并结合绝热冷却，是结合
冷却和部分溶剂蒸发两种方法的一种结晶方法。
和溶液；
过饱和溶液：溶质浓度超过饱和溶解度时，
该溶液称之为过饱和溶液；
溶质只有在过饱和溶液中才能析出；
晶浆：在结晶器中结晶出来的晶体和剩余的溶液（或 熔液）所构成的混悬物。
母液：去除悬浮于其中的晶体后剩下的溶液（或熔
液）。
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药物多晶型与生物利用度的相互关系，是药物
多晶型现象研究的核心内容之一。药物多晶型对
100(r84% r16% ) CV 2r50%
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3.结晶过程及其在制药中的重要性 结晶的步骤
过饱和溶液的形成 晶核的形成 晶体生长
其中，溶液达到过饱和状态是结晶的前 提；过饱和度是结晶的推动力。
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饱和溶液：当溶液中溶质浓度等于该溶质在
同等条件下的饱和溶解度时，该溶液称为饱
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晶胞参数： 晶胞的大小和 形状由晶胞参 数 a,b,c 及 α ， β及γ (实际上 由微粒的电荷 和大小决定） 决定。
由于晶胞参数不同，可决定晶体分为七种晶系。
6
七种 晶系
14种晶 格
7
几种典型的晶体结构
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2.晶体的粒度分布
晶体粒度分布(CSD)：是晶体产品的重要质量 指标，指不同粒度的晶体质量（或粒子数目） 与粒度的分布关系。 中间粒度MS：筛下累计质量分数为50％时对应的 筛孔尺寸值。 变异系数CV：
使之溶解；
冷却使之再次结晶；
分离母液；
洗涤；
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8.4 溶液结晶过程与设备
1.溶液结晶：晶体从过饱和的溶液中析出的过程。
冷却结晶法
蒸发结晶法
真空冷却结晶法
盐析（溶析）结晶法 反应结晶法
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（1）冷却结晶：不去除溶剂，通过冷却降温使溶液 变成过饱和。 a. 自然冷却：将热的结晶溶液置于无搅拌的有时甚 至是敞口的结晶釜中，靠大气自然冷却而降温结 晶。 b. 间壁冷却：冷却结晶所需的冷却量由夹套或外换 热器传递。
看出药物生物利用度的差别。
人口服250mg氨苄青霉素平均血清浓度变化曲线
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了解药物的多晶型及其性质，将有助于解决以 下问题：保证药物在制备、贮存过程中药物的 有效晶型和稳定性；提高溶出速度和生物利用 度，减小毒性，增进治疗效果；确定制剂工艺， 保证每批生产药品间的等效性；改善药物粉末
的压片性能等，为制备高效、低毒、安全等优
包括：均相初级成核： 非均相初级成核：
16 3 v 2 B p A exp[ 2 3 3 ] 2 3 k T (ln S )
均相初级成核速率
临界粒径
2v rc k ln S
B p K p c a
工业简单经验公式
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二次成核
在已有晶体存在的条件下产生晶核的过程为二次成核。
质的口服固体制剂提供科学基础。
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8.2 结晶过程的相平衡及介稳区
1. 溶解度
晶体产量取决于溶液与固体之间的溶解—析
出平衡；
溶解度：固体与其溶液相达到固液相平衡时，
单位质量的溶剂所能溶解的固体的量。
固体溶质加入未饱和溶液——溶解； 固体溶质加入饱和溶液——平衡（Vs=Vd） 固体溶质加入过饱和溶液——晶体析出
可以进一步划分刺激结晶区和养晶区。
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不稳定区
在TT曲线的上半部的区域称为不稳定区，在该区域
任意一点溶液均能自发形成结晶，溶液中溶质浓度
迅速降低至SS线（饱和）；
晶体生长速度快，晶体尚未长大，溶质浓度便降至饱和
溶解度，此时已形成大量的细小结晶，晶体质量差；
因此，工业生产中通常采用加入晶种，并将溶质浓
温度：促进表面化学反应速度的提高，增加
结晶速度；
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提高晶体质量的方法
晶体质量包括三个方面的内容：
晶体大小、形状和纯度
影响晶体大小的因素：
温度、晶核质量、搅拌等
影响Leabharlann Baidu体形状的因素：
改变过饱和度、改变溶剂体系、杂质
影响晶体纯度的因素：
母液中的杂质、结晶速度、晶体粒度及粒度分布
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生长。
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晶种起晶法：将溶液蒸发后冷却至亚稳定区的
较低浓度，加入一定量和一定大小的晶种，使 溶质在晶种表面生长。
该方法容易控制、所得晶体形状大小均较理想，是
一种常用的工业起晶方法。
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过饱和溶液的形成
热饱和溶液冷却（等溶剂结晶）
适用于溶解度随温度升高而增加的体系；同时，溶解度随 温度变化的幅度要适中；
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温度与溶解度的关系
由于物质在溶解时要吸收热量、结晶时要放出
结晶热。因此，结晶也是一个质量与能量的传 递过程，它与体系温度的关系十分密切。
溶解度与温度的关系可以用溶解度曲线表示。
溶解度随温度升高迅速增大 溶解度随温度升高以中等速度增加 溶解度随温度升高反而下降
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2.两组分物系的固液相图特征
设备简单、操作稳定
化学反应结晶
加入反应剂产生新物质，当该新物质的溶解度超过饱 和溶解度时，即有晶体析出； 其方法的实质是利用化学反应，对待结晶的物质进行 修饰，一方面可以调节其溶解特性，同时也可以进行 适当的保护；
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8.3 结晶过程的动力学
1.结晶成核动力学
晶核的形成是一个新相产生的过程，需要消耗一定
4. 结晶产品包装、运输、储存或使用都很方便。
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1.晶体结构与特征
结晶多面体：晶面 晶体及其的特征： 均匀性、各向异性，有
固定的熔点。 如雪花，食盐等
晶体规则的外形和宏观特征由其内部结构
决定。
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晶胞：最小的重 复单元
晶格结点：在晶格中有 微粒排列的哪些点
晶格：微粒按一定方 式有规则周期性排列 构成的空间结构
的影响。
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稳定区和亚稳定区
在温度-溶解度关系图中，SS曲线下方为稳定区，在
该区域任意一点溶液均是稳定的；
而在SS曲线和TT曲线之间的区域为亚稳定区，此刻
如不采取一定的手段（如加入晶核），溶液可长时间 保持稳定；
加入晶核后，溶质在晶核周围聚集、排列，溶质浓度
降低，并降至SS线；
介于饱和溶解度曲线和过饱和溶解度曲线之间的区域，
XxYy xXy+ + yYx-
[Xy+]x[Yx-]y = Kc =常数
“同离子效应”：增加溶液中电解质的正离子或负 离子浓度，会导致电解质溶解度的下降。
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4.溶液的过饱和与介稳区
过饱和度—结晶过程的推动力
饱和曲线是固定
的
过饱和曲线受搅
拌、搅拌强度、
晶种、晶种大小
和多少、冷却速
度的快慢等因素
B
A
AmBn 4.溶剂化合物熔化为异组成 液相的物系固液相图
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3.溶剂化合物熔化为同组成液 相的物系固液相图
晶型转变型
L L L+ α － B A+L L+ β － B A+ β－B
A+L
A+ α－B A+ β－B
B+L
A
B
A
B
5.晶型转变温度高于低共熔点
6.晶型转变温度低于低共熔点
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3.沉淀过程的溶度积原理
晶体结块
晶体结块是一种导致结晶产品品质劣化的现象，
导致晶体结块的主要原因有：
结晶理论：由于某些原因造成晶体表面溶解并重结晶，
使晶粒之间在接触点上形成固体晶桥，呈现结块现象；
毛细管吸附理论：由于晶体间或晶体内的毛细管结构，
水分在晶体内扩散，导致部分晶体的溶解和移动，为 晶粒间晶桥的形成提供饱和溶液，导致晶体结块。
c. 直接接触冷却：通过冷却介质与热结晶母液的直
接混合而达到冷却结晶的目的。
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（2）蒸发结晶：除去一部分溶剂，使溶液在常 压或减压下蒸发浓缩而达到过饱和。 优点：操作简单，可减压操作 缺点：消耗热能较多
（3）真空绝热冷却结晶：溶剂在真空下闪急蒸
发而使溶液绝热冷却。
优点：设备简单，无换热面，操作稳定
而第二步溶质长入晶面，则是表面化学反应过程， 此时反应的推动力是晶体表面浓度与饱和浓度的 差值。
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2.2结晶生长速率
溶质扩散控制：
表面反应控制： 共同控制：
G k g c
R k m c P tan(B / c)
G K g c
g
质量生长速率R与线生长速率G：
1 dm 3k v G R A dt ka
2.1机理
晶体的扩散学说
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溶质通过扩散作用穿过靠近晶体表面的一个滞流
层，从溶液中转移到晶体的表面；
到达晶体表面的溶质长入晶面，使晶体增大，同
时放出结晶热；
结晶热传递回到溶液中。
根据以上扩散学说，溶质依靠分子扩散作用，穿过 晶体表面的滞留层，到达晶体表面；此时扩散的
推动力是液相主体的浓度与晶体表面浓度差；
经验表达式：
G(r ) G 0 (1 r ) b
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3.结晶物理环境对晶体生长过程的影响
主要因素：晶体内部单元对晶面的各种应力； 晶面与周围环境的各种作用。
杂质：改变晶体和溶液之间界面的滞留层特
性，影响溶质长入晶体、改变晶体外形、因 杂质吸附导致的晶体生长缓慢；
搅拌：加速晶体生长、加速晶核的生成；
缺点：较高真空度
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（4）盐析（溶析）结晶：向溶液中加入某些物质，
降低溶质在原溶剂中的溶解度，从而产生过饱和度，
进而结晶。
优点：温度较低，除杂容易
第 8 章 结晶 Crystallization
§8.1 概述 §8.2 结晶过程的相平衡及介稳区 §8.3 结晶过程的动力学 §8.4 溶液结晶过程
§8.5 熔融结晶过程
1
8.1
析出的过程。
概述
结晶是固体物质以晶体状态从蒸汽、溶液或熔融物中
晶体的化学成分均一，具有各种对称的晶体，其特征
为离子和分子在空间晶格的结点上呈规则的排列。
的能量才能形成固液界面；
结晶过程中，体系总的自由能变化分为两部分，即：
表面过剩吉布斯自由能（ΔGs）和体积过剩吉布斯
自由能（ ΔGv）
晶核的形成必须满足：
ΔG= ΔGs+ ΔGv<0
通常ΔGs>0，阻碍晶核形成； ΔGv<0
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初级成核
在没有晶体存在的条件下自发产生晶核的过程称为初次成核。
结晶

析出速度慢，溶质分子有足够时间进行排列，粒子排列有规则
无定形固体

析出速度快，粒子排列无规则
2
结晶过程的特点
1. 能从杂质含量相当多的溶液或组分的熔融混合物
中形成纯净的晶体。
2. 结晶过程可赋予固体产品以特定的晶体结构和形
态。
3. 能量消耗少，操作温度低，对设备材质要求不高，
一般亦很少有三废排放，有利于环境保护。
度控制在养晶区，以利于大而整齐的晶体形成。
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常用的工业起晶方法
自然起晶法：溶剂蒸发进入不稳定区形成晶核、当
产生一定量的晶种后，加入稀溶液使溶液浓度降至
亚稳定区，新的晶种不再产生，溶质在晶种表面生
长。
刺激起晶法：将溶液蒸发至亚稳定区后，冷却，进
入不稳定区，形成一定量的晶核，此时溶液的浓度
会有所降低，进入并稳定在亚稳定的养晶区使晶体
生物利用度的影响，决定了药物的临床疗效和安
全性。一般而言，同一药物不同晶型中，亚稳定
型的生物利用度较高，而稳定型的生物利用度低，
甚至无效；不同药物中，难溶性药物多晶型现象
对生物利用度影响较大。因此多晶型现象，是影
响药品质量与临床疗效的重要因素之一。
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氨苄青霉素水化物与无水物的生物利用度不同，其无水物为 三水化物的1.2倍，如图以氨苄青霉素血清中的浓度对时间作 图，给出水化物与无水物的血药浓度—时间曲线。可以清楚