B-内酰胺类抗生素

抗菌特点
为繁殖期杀菌剂：对处于繁殖期正大量合成细胞壁的细 菌作用强，对已合成的细胞壁，处于静止期者作用弱，
故称为繁殖期杀菌剂。
对G+菌的作用强：细胞壁结构特点（粘肽和肽聚糖）。 对人体毒性小：哺乳动物和真菌无细胞壁结构，故对人 类毒性小，对真菌感染无效。
主
要
内
容
总
论
分
论
内酰胺类作用机制
耐药性与耐药机制
我院品种：
特点：化学性质不稳定，不耐酸、不耐酶、窄谱、易过敏。
水溶液易失效并产生致敏物，故用前配制。 易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用。 G+菌感染：肺炎球菌、葡萄球菌、链球菌（溶血性、草绿色）、肠球菌。 白喉杆菌、炭疽杆菌、破伤风杆菌、产气夹膜杆菌等。 G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌（多耐药）。 螺旋体：梅毒、钩端、回归热螺旋体放线菌感染。
半合成青霉素：人工合成的,不同基团修饰天然青霉素母核上的侧
链而获得结构类似物—耐酸青霉素、耐酶青霉素、广谱青霉素、抗铜绿
假单胞菌广谱青霉素
青霉素类抗生素
耐酸青霉素:苯氧青霉素类-青霉素V
特点： 耐酸不耐酶 可口服
半 合 成 青 霉 素
抗菌谱与青霉素同，用于轻症感染，不宜用于严重感染。
抗生素 青霉素类 头孢菌素类 碳青霉烯类
临界值
抑菌效应
30% 35-40% 20-30%
杀菌效应
50 % 60-70% 40-50 %
β内酰胺类3g q24h及1g q8h给药后药时曲线
（μg/mL）
40 0 10 0 2 5 6.25 1.56
1g,q8h
Serum Concentration
T>MIC ×100%=%T>MIC 给药间隔 PK/PD靶值： MIC
耐酶青霉素:异唑类青霉素-双氯西林、苯唑西林、氯唑西林等
特点： 耐酸耐酶
抗菌作用弱于青霉素G
③主要用于耐青霉素G的金葡菌感染
广谱青霉素:氨基青霉素-甲氧西林、氨苄西林、阿莫西林
特点：耐酸，可口服 不耐酶，对耐药金葡菌感染无效 对G-杆菌有效，可用于伤寒、副伤寒、百日咳、大肠埃希菌、 痢疾志贺菌等G-杆菌所致的呼吸道感染、尿路感染。 ④金葡菌对其特殊耐药（产生新的PBPs），一旦耐药，将对所 有β-内酰胺耐药，称耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）。
Cmax /MIC 氨基苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑 AUC0-24hr /MIC 类、两性霉素B、酮内酯类、达 杀菌效果取决于峰 托霉素 浓度
-内酰胺抗生素共性-时间依赖性
Concentration
血药浓度超过MIC维持时间 给药间隔时间
MIC
T>MIC
0
Time (hours)
时间依赖性抗菌药物%T﹥MIC的临界值
嗜麦芽窄食单胞菌 碳青霉烯类 青霉素；第一（头孢噻吩、头孢唑林）、 二代（头孢呋辛）头孢菌素、头霉素类 （头孢西丁） 氨曲南 氨苄西林,阿莫西林,阿莫西林/克拉维酸, 第一代头孢菌素,头孢呋新
-内酰胺抗 生素天然耐药
鲍曼不动杆菌、铜绿假 单胞菌、伯克霍尔德菌 属等非发酵G-杆菌 G+菌 沙雷菌属
获得性耐药性：细菌在接触抗生素后，改变代谢途径，使自身对抗生素或抗
H3CO H 5 R2 R COHN 1 S RCOHN 2 4 3 6 4 N 8 7N 3 O 1 R3 O CH2A 1 2 Monobactam Oxacephems
-内酰胺抗生素分类
38.48％
2005-2012年全球畅销药500强中各类别抗菌药市场份额 我国头孢菌素占据抗生素市场的份额接近50%，按照2007年国内头孢类 抗生素产量计算，人均占有量已达6g多，相当于美国的2倍。 -内酰胺抗生素滥用中占有主导地位。
菌药有不被杀灭的抵抗力。
细菌对β-内酰胺抗生素耐药机制
细菌内靶位结构的改变
PBPs数量、分子量改变 改变通道蛋白 性质和数量
细胞膜通透性的改变
外排作用
细菌耐药的主要机制
钝化酶 水解酶
β-内酰胺酶 （青霉素酶、头孢菌素酶等）
灭活酶
旁路作用
抗菌药物诱导的MDR 、PDR
三代 头孢
四代 头孢
碳青 霉烯 类
使用抗菌药物较未使用患者的MRSA检出率显著增加。
使用三代头孢菌素的MRSA风险为3.12。
三代头孢以外的其他抗生素的MRSA风险为1.73。
主
要
内
容
总
论
分
论
内酰胺类作用机制
耐药性与耐药机制
青霉素类 头孢菌素类 非典型内酰胺类
头霉素类 碳青霉烯类 单环β内酰胺类 氧头孢烯类 β内酰胺抑制剂
H
Ⅲ
8 1
N S
7 6
2 3
COOH
Ⅳ
C H2O C O C H3
O
5
4
Ⅰ、7-酰胺基部分:影响抗菌谱；
Ⅱ、7-位的H:影响对酶的稳定性（OCH3,头霉素类）；
Ⅲ、S:影响抗菌效力（S用O替换成拉氧头孢）； Ⅳ、3-位取代基:影响药动学及药效学.
半合成头孢菌素的构效关系
头孢菌素类抗生素
根据抗菌谱、对β-内酰胺酶的稳定性以及对G＋、 G-菌的
青霉素类 头孢菌素类 非典型内酰胺类
头霉素类 碳青霉烯类 单环β内酰胺类 氧头孢烯类 β内酰胺抑制剂
PK/PD研究
过敏与交叉过敏
-内酰胺抗生素共性-耐药机制
耐药性又称抗药性，系指细菌对于抗菌药物作用的耐受性，耐药性一旦产生，
细菌对抗生素不敏感或敏感性降低，药物的化疗作用就明显下降。
固有耐药性：细菌染色体决定，代代相传的天然耐药。
青霉素类抗生素
半 合 成 青 霉 素
抗铜绿假单胞菌广谱青霉素：酰脲类青霉素-美洛西林、哌拉
西林;羧基青霉素-羧苄西林、替卡西林等
特点： 广谱；②对铜绿假单胞菌有特效。 抗菌谱最广，抗菌作用最强 对铜绿假单胞菌有强大抗菌作用 用于G-菌引起的严重感染
头孢菌素类抗生素 Ⅱ Ⅰ R C HC O NH
品种
抗阳 性菌
抗阴 性菌
耐酶
蛋白结 合率（%）
肾毒性
其它
头孢噻吩
头孢噻啶 头孢氨苄 头孢唑啉 头孢拉定 头孢硫脒
++
+++ +-++ +++ ++ ++
++
+++ + ++ + ++
耐
不耐 耐 耐 耐 耐
50-60
20 15 80 10 23
单用低
明显 低 单用低 低 低
体内代谢
入CSF
无钠，可口 服、注射 用于抗肠球菌
头孢菌素类抗生素-第二代
Drug
Dose Duration
头孢哌酮/舒巴坦(2:1) 3种给药方案对非发酵菌不同MIC值时%T>MIC
推荐：MIC≤16mg/L:3g,q8h、3g,q12h ；MIC≥ 32mg/L:3g,q6h 铜绿：临床治愈率为68.2%（15/22）；微生物学治愈率为19.0%（4/21） 鲍曼：临床治愈率为79.3%（23/29）；微生物学治愈率为69.0%（20/29） 混合感染：66.7%(2/3)；铜绿未清除
PK/PD研究
过敏与交叉过敏
β-内酰胺抗生素PK/PD研究
药代动力学PK
Cmax:血药峰浓度 Cmin:血药谷浓度 AUC0-24 T1/2 V:表观分布容积 CL:清除率
药效学PD
MIC:最低抑菌浓度 MBC:最低杀菌浓度 PAE:抗生素后效应 MPC:防突变浓度 PLIE：酶抑制剂后效应
PK / PD
MIC ( mg/L) 4 100% 100%
(ƒT>MIC=50
Alexander，AAC,2007, Septp. 3049
美罗培南1g q8h 0.5、1、2或3小时点滴给药时的40%T>MIC达到概率
点滴时间（小时） 不同细菌达到T>MIC的概率%（TA%） 甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（MSSA） 肺炎克雷白氏杆菌 阴沟肠杆菌 粘质沙雷菌 鲍氏不动杆菌 铜绿假单胞菌 0.5 96.2 98.3 98.2 97.3 83.1 82.5 1.0 96.8 98.8 98.7 98.0 85.8 85.1 2.0 97.8 99.4 99.5 98.5 89.9 89.1 3.0 98.4 99.6 99.7 99.3 93.7 93.4
头孢菌素类抗生素
头孢菌素无效
– 肠球菌属 – MRSA（前四代） – PRSP（高度耐药菌株，具有特殊的PBPs，不能与头 孢菌素结合，不形成细胞壁）
– 单核李斯特杆菌
– 非典型病原体
头孢菌素类抗生素-第一代
抗革兰阳性需氧菌活性强；抗少数革兰阴性需氧杆菌活性
Gram-positive： MSSA 、PSSP、链球菌组草绿色链球菌 Gram-negative大肠杆菌肺炎克雷伯杆菌变形杆菌
抗菌活性不同，为五代。
代表性 药物 头孢唑啉 头孢呋辛 头孢他啶 头孢吡肟 头孢洛林酯 抗菌活性 G+菌 +++ ++ + ++ ++++ G－ 菌 + ++ +++ +++ +++ 对β-内酰胺酶 稳定性 差 较稳定 稳定 高 很高
分代 第一代 第二代 第三代 第四代 第五代
肾毒性 有 有所降低 基本无 基本无 无
主
要
内
容
总
论
分
论
内酰胺类作用机制
耐药性与耐药机制
青霉素类 头孢菌素类 非典型内酰胺类
头霉素类 碳青霉烯类 单环β内酰胺类 氧头孢烯类 β内酰胺抑制剂
PK/PD研究
过敏与交叉过敏
-内酰胺抗生素共性-作用机制
1.与青霉素结合蛋白(PBPs)结合，抑制转肽酶活性，干扰细菌细
胞壁合成，造成细胞壁缺损，菌体迅速溶解。 2.触发细菌自溶酶的活性，加速细菌死亡。
给药持续时间与%T>MIC
40%
14 % 天 死 30% 亡 率 20% 特治星治疗铜绿假单胞菌感染患者 31.6%
P﹥0.05
12.2%
10%
N=41 N=38
0%
30分钟输注
4小时延长输注
30分钟输注： 3.375g q4h或q6h 4h输注：3.375g q8h Thomas P. Lodise, Jr et al., Piperacillin-Tazobactam for Pseudomonas aeruginosa infection: Clinical Implications of an Extended-infusion Dosing Strategy, Clinical Infectious Diseases 2007;44:357-63
ICU患者头孢吡肟静脉滴注 给药方式药效学达标概率的比较
(%ƒT>MIC 65%) 结论：对铜绿假单胞菌：>4g/天，鲍曼不动杆菌：6g/天高剂量，PTA低
氨曲南在肺囊性纤维化患者给药方案优化
给药方式 Aztreonam,1gQ8h Aztreonam, 2gQ8h
MIC ( mg/L) 2 100% 100%
头孢菌素60%
青霉素类：50%
3g,q24h 碳青霉烯类 ：40%
0.39
0.1 0
4
8
1 2
1 6
2 0
2 4
2 8
3 2
（hours）
时间依赖性杀菌模式抗菌药物给药方案优化 相同剂量下，增加给药次数，延长静脉滴注时间
为获得更好的T>MIC%，如何优化β-内酰胺类的给药方式 ？ –3D原则 1、PD 具有优异的抗菌活性 (MIC90低的药物) 2、PK 具有充分的安全剂量(安பைடு நூலகம்性高的药物) 3、增加每天的用药次数 4、增加每次的使用剂量 5、延长每次用药的持续时间
主
要
内
容
总
论
分
论
内酰胺类作用机制
耐药性与耐药机制
青霉素类 头孢菌素类 非典型内酰胺类
头霉素类 碳青霉烯类 单环β内酰胺类 氧头孢烯类 β内酰胺抑制剂
PK/PD研究
过敏与交叉过敏
青霉素类抗生素
天然青霉素：从青霉菌的培养液中提取，即生物合成。有F、G、K、
X 及双氢F 等成分，其中青霉素G性质稳定，抗菌作用强，用于临床。
Cmax/MIC AUC0-24/MIC %T﹥MIC
β-内酰胺抗生素PK/PD研究
杀菌作用 特 性 时间依赖性 (短PAE) 时间依赖性 (长PAE) 浓度依赖性
主要参数 T＞MIC
抗菌药物
青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、 杀菌效果取决于有 红霉素、林可霉素类、噁唑烷酮 类 效抑菌时间 AUC0-24hr /MIC 阿奇霉素、碳青霉烯类、糖肽类、 唑类抗真菌药、替加环素
β-内酰胺类抗菌药物概述
主讲人 张学会
β-内酰胺类抗生素（β-lactams antibiotics）
β-内酰胺类抗生素:指化学结构中含有β-内酰胺环的一类抗生素。
H H 4 H H 4 H H 5 R S RCOHN 5 S CH RCOHN RCOHN 5 4 3 6 3 S 6 7 6 3 8 7 N 3 7 N N 2 2 CH3 O CH A O 1 2 O 1 1 2 COOH COOH Carbapenems Cephalosporins Penicillins