药理学第一至四章

药物消除动力学

消除：代谢＋排泄 条件：一室模型 常见消除动力学模型：
※ 一级消除动力学(firstorder elimination kinetics) ※ 零级消除动力学
直线回归方程： Y=a+bX
lg Ct ke t lg C0 2.303
Ct k0t C0
※ 混合消除动力学 低浓度→一级消除/高浓度 →零级消除


黑暗时期（Dark Ages）
年
公元476年--公元1000 封建神学时代, 欧洲发展最慢的时期
药理学发展简史

W.Harvey


１7世纪英国W.Harvey(1578-1657)发现血液循环 意大利F.Fontana(1720-1805) 天然药物都含有 活性成分 德国药师Serturner(1783-1841,1804)从阿片中 提纯吗啡结晶 法国Magendi 和Bernald证明士的宁/筒箭毒碱作 用部位（青蛙实验） 德国R.Buchheim(1820-1879)建立第一个药理学 实验室，第一本教科书，第一部杂志，成为第一 位药理教授；其学生Schmiedberg—器官药理学 德国P.Ehrich(1854-1915)筛选出砷凡纳明 英国Florey分离青霉素，化学治疗学的发展 英国生理学家Langley提出药物作用受体假说
第二章

药物代谢动力学
药物代谢动力学
€ 研究药物的吸收\分布\代谢\排泄（ADME）过程 (体内过程) € 用数学原理和方法阐释药物在机体内的动态规律

药物的跨膜转运：药物通过单层或多层细胞膜 药物跨膜转运的方式
€ 滤过 € 简单扩散（被动扩散，主要方式） € 载体转运
药物的体内过程及作用部位药物浓 度变化的关系
新药研发过程
①临床前研究 ②临床研究 ③上市后药物监测
临床前药理学研究

药效学研究
① 筛选安全有效质量可控的先导化合物 ② 新药药效学研究技术指导原则
主要药效学应在体内、体外两种以上实验方法获得证明（其中 一种必须是整体的正常或病理模型，实验模型必须能反映药物作 用的本质与治疗指征的相关性，证明作用强度、特点及与老药相 比的优点）
Ct Ae
α t
Be
β t
反映二室模型动力学过程 的数学公式 α t β t Ct Ae Be



Ct 为t 时的血浆药物浓度 α为分布速率常数 β为消除速率常数 A为α相线外延至纵坐标的截距的反对数 B为β相线外延至纵坐标的截距的反对数
房室模型
开放性二
房室模型
药物通过细胞膜的方式
药物转运的方式模式图
简单扩散(simple diffusion)
A 10 pH pKa HA
※ 绝大多数药物为弱酸性药物或弱碱性药物，在机 体内环境的pH值下，解离度符合HandersonHasselbalch公式
体液pH值对弱酸性或弱碱性药物解离的影 响
多次给药的稳态血浆浓度
Css max
MTC
F D Css CL τ
Css
BH + =10pKa-pH B
BH =10pKa-pH B
+
影响药物通透细胞膜的因素

简单扩散：绝大多数药物按此方式通过细胞膜 简单扩散速度的影响因素 ① 药物的解离度 ② 体液的pH值 ③ 膜两侧的浓度差(③～⑦符合Fick氏定律) ④ 膜面积 通透量（单位时间分子数） ⑤ 药物分子的脂溶度 通透系数 C1 C 2 面积厚度 ⑥ 细胞膜的厚度 ⑦ 局部的血流量
(Hippocrates)（460-337BC）
§ 医学从迷信发展到对病程作系统的观察 § « 希波克拉底格言录» 摘录 “人生矩促，技艺长存”； “机遇诚难得，试验有风险，决断更可贵” 中华人民共和国卫 生部 标志图案
§希波克拉底誓词核心

对知识传授者心存感激；


为服务对象谋利益，做自己有能力做的事；
€
€
•代谢（生物转化）

步 骤 结 果
€ 药物代谢酶


特异性酶：AChE,MAO,COMT 非特异性酶 § 肝药酶：细胞色素P-450酶系统(CYP)，超 家族:家族（数字,40%以上），亚家族（英文 字母,55%以上）和单个酶（数字）3级 ※ 与药物代谢有关者：CYP3A4和CYP2Ｃ ※ 个体差异大者：CYP2D6和CYP2C


第二节

药物的体内过程
吸收 ※ 给药途径:
口服 per os (po) 首过消除（first pass elimination）：肠壁及肝脏 又称首过代谢\首过效应 吸入 局部用药 舌下给药 注射给药 静脉注射 intravenous injection (iv)
肌肉注射 intramuscular injection (im) 皮下注射 subcutaneous injection (sc) 动脉内注射 intra-arterial (ia)
• 分布
肠 血浆 组织 －－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ 和血浆蛋白结合药物 和组织结合药物 ↑↓ ↑↓ 游离药物→ 游离药物 → 游离药物→ 受体 －－－－－－－↑↓－－－－－－－－－－－－ 游离药物（原尿） ↓ 尿
€


血浆蛋白结合率
弱酸性药物------ 白蛋白 弱碱性药物------ 白蛋白\脂蛋白\α1酸性糖蛋白 D + P DP
药理学发展简史


新药开发的黄金时代 20世纪30年代～50年代 研制开发的药物：磺胺类药物／抗生素／合成 抗疟药／抗组胺药／镇痛药／抗高血压药／抗 精神失常药／抗癌药／激素类药物／维生素类 药等 当代药理学的发展 单一学科→综合学科／宏观研究→微观研究 分支学科 分子药理学、免疫药理学、遗传药理学、
§ 药物的酸碱度决定蛋白结合类型
§ 药物与血浆蛋白结合的特点

非特异性 可逆性 饱和性 结合的药物暂时失活
€
高血浆蛋白结合率 的药物相互作用
两种药物符合下列条件者有临床意义，需减量 血浆蛋白结合率高（达90%以上） 分布容积（Vd）小 消除慢 治疗指数低
€ 器官血流量 血流量丰富的器官，分布快 € 组织细胞结合 特殊亲和力组织浓度高；发挥药效，
绝不利用职业便利做缺德乃至违法之事； 严格保守秘密
药理学发展简史

公元1世纪前后 埃及 « 埃伯斯医药籍» (Ebers’ Papyrus) 公元2世纪 古罗马医学大师盖仑(Galen)(130200):解剖学、生理学、病理学及医疗学方面有新发现; 对植物,动物和矿物的药用价值作了研究；建立血液的 运动理论（最重要成就）

•
排泄
§肾小球滤过 §肾小管主动分泌(有机酸/有机碱载体) §肾小管重吸收（酸吸酸/碱吸碱/酸碱互排） 肾脏排泄的影响因素
€ 肾脏排泄(主要)
€ 消化道排泄
circulation）
肠肝循环（hepatoenteral
€ 其他途径的排泄
汗液\唾液\泪液\乳汁\头发\皮肤\呼吸道
尿pH值对药物肾脏排泄的影响
酸性尿pH5.0
碱性尿pH7.0
第三节

房室模型

封闭性房室系统 开放性房室系统
※ 开放性一房室模型 ※ 开放性二房室模型 ※ 开放性三房室模型

房室模型的运用目的
定量分析药物在体内的动态过程
药物经静脉注射和口服给药的 二室模型
药-时曲线(一次静脉注射药物的开放性 二房室模型的c-t曲线及相关参数的计算)
CYP3A4 家族 亚家族 同工酶
药物代谢
结合反应
Fe 3+
Fe 2+
Fe 2+ Fe 3+
代谢产物
€

肝药酶的特点
非特异性(专一性低) 活性有限 个体差异大 受某些药物诱导增生或抑制
€ 肝药酶诱导剂和抑制剂
肝药酶诱导剂：巴比妥类／苯妥英钠／乙 醇／卡马西平 可诱导酶的增生或活性增强的药物 肝药酶抑制剂：胺碘酮／西咪替丁 可抑制酶的增生或使活性下降的药物


Hale Waihona Puke Baidu
一般药理学研究 主要药效以外的广泛药理作用 药动学研究 新药在动物体内的动态变化及规律 新药毒理学研究 外源性物质对机体伤害作用的科学 新药
安全性评价 ①全身性用药的毒性试验；②局部用药的毒性试验； ③特殊毒性试验；④药物依赖性试验
临床药理学研究
①Ⅰ期临床试验 (临床药理和毒性作用试验期) 初步临床药理及人体安全性 ②Ⅱ期临床试验(临床治疗效果的初步探索试 验)治疗作用初评 ③Ⅲ期临床试验(治疗的全面评价)确证治疗作 用 ④Ⅳ期临床试验(销售后的临床监视期)应用研 究、调查、监视
药理学
英国著名的细菌学家 亚历山大· 弗莱明/英 国病理学家弗洛里/ 德国生物学家钱恩
陈少雅 福建医科大学药学院 药理学系
第一章

药理学总论——绪言
药理学(pharmacology) 医学基础学科 药物 (drug) 物质 药物效应动力学(pharmacodynamics) 药物代谢动力学(pharmacokinetics) 性质与任务 实验方法：临床药理学(clinical pharmacology) 药物发展史 新药开发与研究 学习方法及参考书
临床药理学
新药开发与研究



新药 化学结构、药品组份、药理作用不同于现有药品的 药物 药品管理法对新药的定义 € 未曾在中国境内上市销售的药品 € 已上市的药品改变剂型、改变给药途径、增加新 的适应证或制成新的复方制剂 新药研发过程 临床试验Ⅰ期(初步临床药理及人体安全性)Ⅱ期(治 疗作用初评)Ⅲ期(确证治疗作用)Ⅳ期(应用研究)
贮药，毒性
€ 体液的pH值和药物的解离度 € 体内屏障 §血脑屏障(blood-brian barrier, BBB) 血脑，血脑脊液及脑脊液脑组成
血脑屏障的通透性（小分子\非解离型\高脂溶性）
§胎盘屏障 绝大多数药物能通过\妊娠期应谨慎用药 §血眼屏障 脂溶性\小分子
•代谢（生物转化）
€ € € 药物代谢的作用 减毒\失效;增效\増毒 药物代谢的部位 主要是肝脏, 还有胃肠\肺\皮肤\肾, 体内各种组织 药物代谢步骤 Ⅰ相(氧化\还原\水解)\Ⅱ相(结合) 细胞色素P450单加氧酶系(CYP) 药物代谢酶的诱导与抑制 药酶诱导剂(利福平\乙醇\卡马西平) 自身诱导剂(苯巴比妥\格鲁米特\甲丙氨酯\苯妥 英\保泰松) 药酶抑制剂(别嘌醇\氯霉素\异烟肼\双香豆素\西 咪替丁)
零级消除动力学和一级消除动力学的 药-时曲线
lg Ct ke t lg C0 2.303
常规坐标图
半对数坐标图
一次给药的药-时曲线
Cmax
Tpeak
多次给药




稳态浓度（Css） 多次给药后,至体内消除的药物量／速度 （RE）和进入体内的药物量／速度（RA） 相等时所达到的血药浓度即稳态浓度 Css=FD/CL ζ Css=RE/CL=RA/CL=Dm/ζ/keVd Css-max=A/Vd/1-e-ket Css-min=Css-max.e-ket Css(已)/Css(需要的)＝RA(已)/RA(将调整的)
改变或查明机体的 生理功能和病理 状态，用以预防、 诊断治疗疾病的 物质
药物
药理学
药物在机体影响下 所发生的变化 及其规律
药物对机体的作 用及作用机制
药物代谢 动力学
药物效应 动力学
性质与任务

性质
桥梁学科 ① 基础医学与临床医学；② 医学与药学
€ 阐明药物作用及作用机制 € 研发新药及老药新用途 € 提供重要的科学依据和研究方法

学科任务

实验方法
实验药理学；实验治疗学；临床药理学
药理学发展简史

古代
中国
国外
生活经验 公元前1世纪 « 神农本草经» 365种 唐 代：《新修本草》（唐本草） 844种 明 代： « 本草纲目» 52卷，1892种，190万字
公元前
※ 医神：古希腊阿伊斯古拉普斯(Aesculapius) ※ 西方医学之父：古希腊希波克拉底
新药类别





一类 未在国内外上市销售的药品： 通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制 剂 二类 改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制 剂 三类 已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的 药品 四类 改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或 者金属元素），但不改变其 药理作用的原料药及 其制剂 五类 改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变 给药途径的制剂 六类 已有国家药品标准的原料药或者制剂