肺癌胸膜侵犯的诊断与研究进展重点

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胸膜侵犯的分级方法［７］ ：Ｐ０ 为“ 没有胸膜侵犯，肿瘤未超出 脏层胸膜弹力层”；Ｐ１ 为“ 肿瘤侵犯超过弹力层”；Ｐ２ 为“ 肿 瘤侵犯脏层胸膜表面”；Ｐ３ 为“ 肿瘤侵犯壁层胸膜和 ／或胸 壁”；还包括一类 Ｐｘ，用于描述肺实质内与胸膜没有任何关 系的肿瘤。 日本肺癌学会（ Ｊａｐａｎ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ） 基本 认同了 Ｈａｍｍａｒ 分级法（ 除了 Ｐｘ），但两者在伴脏层胸膜侵 犯肿瘤 Ｔ 分期的划分上有所差异（ 表 １） ［３］ 。 此外，还曾有人 将脏层胸膜受累定义为：肿瘤浸润至距脏层胸膜边缘 １ ｍｍ 以内或累及脏层胸膜边缘［８］ 。
一、胸膜的解剖 胸膜可分为脏层与壁层两部分。 脏层胸膜被覆于肺表 面，并伸入肺叶间裂内，与肺紧密结合而不能分离；壁层胸膜 贴附于胸壁内面、膈肌上面和纵隔表面。 脏层胸膜与壁层胸 膜在肺根处相互移行，两者之间是一个封闭的潜在性浆膜囊 腔隙，即胸膜腔。 １．脏层胸膜：脏层胸膜的经典组织学结构包括 ５ 层，在 质量较高的弹力纤维染色切片中才可以分辨，并且其组织层
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中华病理学杂志 ２０１６ 年 ９ 月第 ４５ 卷第 ９ 期 Ｃｈｉｎ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ， Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２０１６，Ｖｏｌ．４５，Ｎｏ．９
［２３］ Ｇａｒｏｎ ＥＢ， Ｒｉｚｖｉ ＮＡ， Ｈｕｉ Ｒ， ｅｔ ａｌ． Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ［ Ｊ］ ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ， ２０１５， ２１；３７２（２１） ：２０１８－２０２８．ＤＯＩ：１０．１０５６ ／ＮＥＪＭｏａ１５０１８２４．
［２５］ Ｂｒａｈｍｅｒ Ｊ， Ｒｅｃｋａｍｐ ＫＬ， Ｂａａｓ Ｐ， ｅｔ ａｌ． Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ ｖｅｒｓｕｓ ｄｏｃｅｔａｘｅｌ ｉｎ ａｄｖａｎｃｅｄ ｓｑｕａｍｏｕｓ－ｃｅｌｌ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ［ Ｊ］ ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ， ２０１５， ３７３ （２ ） ：１２３－１３５．ＤＯＩ：１０．１０５６ ／ ＮＥＪＭｏａ１５０４６２７ ．
二、肺癌胸膜侵犯的组织学评价及分期方式 脏层胸膜侵犯作为 ＴＮＭ 分期中的一个独立概念出现在 ２０ 世纪 ７０ 年代中期［６］ 。 １９８８ 年，Ｈａｍｍａｒ 首先提出了肺癌
中华病理学杂志 ２０１６ 年 ９ 月第 ４５ 卷第 ９ 期 Ｃｈｉｎ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ， Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２０１６，Ｖｏｌ．４５，Ｎｏ．９
表 ２ 改进的 Ｈａｍｍａｒ 分级及对应的非小细胞肺癌 Ｔ 分期划分
胸膜侵 犯分级
定义
Ｔ 分期
ＰＬ０ 肿瘤位于胸膜下肺实 质内，或 仅 浅 表 地 侵 入 脏层胸膜弹力层之下的结缔组织内
Ｔ１
ＰＬ１ 肿瘤侵犯超过脏层胸 膜弹 力 层，但 尚 未 累 及 脏层胸膜表面（间皮层）
Ｔ２
ＰＬ２ 肿瘤侵犯脏层胸膜表面 （ 突破脏层 胸 膜间皮 层） ，未累及壁层胸膜
在较长的一段时间里，虽然人们不断认识到脏层胸膜侵 犯是非小细胞肺癌 ＴＮＭ 分期不可或缺的因素之一，但脏层 胸膜侵犯的诊断却始终没有国际公认的标准。 这不仅造成 了疾病本身诊断上的模糊，还由于世界各地使用不同的肺癌 分期系统，导致许多研究数据间失去可比性。 随着对脏层胸 膜侵犯认识的加深，脏层胸膜弹力层的解剖意义进一步引起 重视，弹力纤维染色开始被推荐用于评价脏层胸膜侵犯，并 被越来 越 多 的 人 接 受。 这 一 时 期 有 多 项 研 究 表 明， 根 据 Ｈａｍｍａｒ 的组织学评价标准把脏层胸膜侵犯定义为 Ｐ１ 或 Ｐ２ 时，相比 Ｐ０ 患者生存率显著下降［１０－１２］ 。 而 Ｓｈｉｍｉｚｕ 等［１０］ 、 Ｏｓａｋｉ 等［１３］ 则分析比较了胸膜侵犯 Ｐ１ 与 Ｐ２ 水平的数据，结 果显示两者间生存率无差异。
（ 收稿日期：２０１６－０１－０４）
（ 本文编辑：常秀青）
肺癌胸膜侵犯的诊断与研究进展
陈天羽 金蓉蓉 化宏金 徐程 张智弘
肺癌是目前全世界病死率最高的恶性肿瘤，美国癌症协 会发表的 ２０１５ 癌症统计显示，２０１５ 年美国肺癌的预计死亡 人数不论在男性还是女性中均位列所有癌症的第 １ 位，每 ４ 例癌症死亡病例中 １ 例以上是死于肺癌［１］ 。 近年来，我国 肺癌发病 率也 不断 上 升， 据 世 界 卫 生 组 织 全 球 癌 症 报 告 ２０１４ 统计，２０１２ 年全世界肺癌有超过三分之一的新发病例 发生在中国［２］ ，严重威胁着人们的健康。 肺癌的预后与临床 分期密切相关，早期诊断、正确分期、合理治疗对患者预后具 有重要意义。
［２４］ Ｌｅ ＤＴ， Ｕｒａｍ ＪＮ， Ｗａｎｇ Ｈ， ｅｔ ａｌ．ＰＤ－１ ｂｌｏｃｋａｄｅ ｉｎ ｔｕｍｏｒｓ ｗｉｔｈ ｍｉｓｍａｔｃｈ－ｒｅｐａｉｒ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ［ Ｊ］ ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ， ２０１５， ３７２ （２６ ） ： ２５０９－２５２０．ＤＯＩ：１０．１０５６ ／ＮＥＪＭｏａ１５００５９６．
２．壁层胸膜：壁层胸膜的解剖结构与脏层胸膜相比变化 更丰富。 壁层胸膜最内层由一层贴附于基底膜的间皮层和 一个薄的疏松结缔组织层所覆盖；向外是一个不连续的弹力 层及另一层疏松结缔组织；再往外是一个致密的胶原层或称 胸内筋膜，其两侧可能有数量不等的脂肪组织；最外就是胸 壁的骨骼肌纤维。 肺癌壁层胸膜侵犯的显著表现一般是肿 瘤浸润脂肪组织。 但因为脂肪组织也可以存在于脏层胸膜 的结缔组织内，特别是当有肺纤维化时，所以除非手术标本 明确送检部位是壁层胸膜，否则，若仅镜下看到脂肪内肿瘤 细胞的存在不应认为代表壁层胸膜侵犯［３］ 。
［２６］ Ｓａｓａｋｉ Ｈ， Ｔａｔｅｍａｙｓｕ Ｔ， Ｏｋｕｄａ Ｋ， ｅｔ ａｌ．ＰＤ－１ ｇｅｎｅ ｐｒｏｍｏｔｅｒ
ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ｃｏｒｒｅｌａｔｅ ｗｉｔｈ ａ ｐｏｏｒ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｉｎ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ［ Ｊ］ ．Ｍｏｌ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ， ２０１４， ２（６） ：１０３５－１０４２． ［２７］ Ｒｉｚｖｉ ＮＡ， Ｍａｚｉèｒｅｓ Ｊ， Ｐｌａｎｃｈａｒｄ Ｄ， ｅｔ ａｌ．Ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｎｉｖｏｌｕｍａｂ， ａｎ ａｎｔｉ－ＰＤ－１ ｉｍｍｕｎｅ ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ， ｆｏｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ， ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｓｑｕａｍｏｕｓ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ （ ＣｈｅｃｋＭａｔｅ ０６３） ： ａ ｐｈａｓｅ ２， ｓｉｎｇｌｅ－ａｒｍ ｔｒｉａｌ［ Ｊ］ ．Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ， ２０１５， １６（３） ：２５７－２６５．ＤＯＩ： １０．１０１６ ／Ｓ１４７０－２０４５（１５） ７００５４ －９ ．
需要注意的是，改进的 Ｈａｍｍａｒ 分级标准中提到的“ 脏 层胸膜弹力层” 包括了内弹力层、外弹力层及两者间数量不 等的血管、淋巴管和纤维结缔组织，也就是说，即使显微镜下 能够分辨出脏层胸膜的内、外两个弹力层，但在以此标准评 估胸膜侵犯时，也应将它们视为一个整体。
ＤＯＩ：１０．３７６０ ／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０５２９－５８０７．２０１６．０９．０２２ 作者单位：２１００２９ 南京医科大学第一附属医院病理科 通 信 作 者 ：张 智 弘 ，Ｅ －ｍａｉｌ ：ｚｈａｎｇｚｈｉｈ２００１ ＠ ａｌｉｙｕｎ ．ｃｏｍ
次常会发生一些变化。 在正常肺组织，经典 ５ 层结构中有 ２ 个弹力层，即较宽的外弹力层和更靠近肺实质的纤细的内 弹力层［４］ ，这两层往往会融合表现为宽窄不一的条带。 所 以，脏层胸膜只有 ４ 层可以被确切地识别出来［３］ ，包括：（１） 间皮层，单层间皮细胞贴靠在一层基底膜上；（２） 间皮下结 缔组织层；（３） 弹力纤维层，是一个重要的解剖标志，通常形 成显著的一层，亦可能表现为间断的两层，此时内、外弹力层 之间会有数量不等的血管、淋巴管和纤维结缔组织；（４） 厚 度不等的结缔组织层，它将弹力层与肺实质分隔，肺实质则 再由一层贴靠在薄基底膜上的肺泡上皮细胞与结缔组织层 划分开。 脏层胸膜受到炎性病变和纤维化影响时会发生更 明显的组织结构改变［３］ 。 当非小细胞肺癌肿瘤位于胸膜下 或侵犯胸膜时， 尤 其 在 腺 癌 中， 这 些 变 化 出 现 的 十 分 频 繁。 大体上，主要表现 为 胸膜 皱 缩 及 胸膜 凹 陷征。 显 微镜 下， Ｇａｌｌａｇｈｅｒ 和 Ｕｒｂａｎｓｋｉ［５］ 指出脏层胸膜弹力层受侵犯可表现 为 ３ 种模式：（１）不引起任何继发性改变；（２） 显著的弹力层 重叠和炎性浸润；（３）出现成纤维细胞增生。 当弹力层重叠 导致弹力纤维层数增多时，不仅无法区分内、外弹力层，甚至 很难对胸膜侵犯进行评估。
表 １ 不同分级系统中非小细胞肺癌肿瘤胸膜侵犯程度 与 Ｔ 分期的关系比较
分级系统
Ｈａｍｍａｒ 分级法 日本肺癌学会分级法 改进的 Ｈａｍｍａｒ 分级法
Ｐ０
Ｐ１
Ｐ２
Ｐ３ Ｐｘ
Ｔ１
Ｔ２
Ｔ２
Ｔ３ Ｔ１
Ｔ１
Ｔ１
Ｔ２
Ｔ３
无
Ｔ１（ＰＬ０） Ｔ２（ＰＬ１） Ｔ２（ＰＬ２） Ｔ３（ＰＬ３） 无
１９９７ 年国际肺癌分期系统修订版中指出，肺癌Ⅰ期患 者之间生存率仍存在明显差异，并将肿瘤与脏层胸膜的关系 确定为肿瘤分期的关键参数，描述为“ 一个任意大小的肿瘤 侵犯脏 层 胸 膜 即 分 为 Ｔ２ 期” ［９］ 。 ２００２ 年 国 际 抗 癌 联 盟 （ＵＩＣＣ）和美国癌症联合委员会（ＡＪＣＣ） 第六版肺癌 ＴＮＭ 分 期系统中也将脏层胸膜侵犯列为升期的重要因素。 然而以 上两者均未提出脏层胸膜侵犯的精确定义。 虽然 ＵＩＣＣ 的 ＴＮＭ 分期补充中曾指出脏层胸膜浸润（Ｔ２）不仅包括间皮穿 孔，而且包括侵犯固有层浆膜，却没有解释什么是“ 固有层浆 膜” 侵犯，也未明确提及脏层胸膜弹力层［３］ 。
ＰＬ３ 肿瘤侵犯壁层胸膜的任意解剖结构 ＰＬｘ ＰＬ 类别未知
来自百度文库
Ｔ２
Ｔ３ 未知
脏层胸膜表面（ ＰＬ２）。 该方案还建议当基于苏木精－伊红 （ＨＥ）染色不能清楚地区分 ＰＬ０ 和 ＰＬ１ 时使用弹力纤维染 色。 而在最新的 ＩＡＳＬＣ 第八版 ＴＮＭ 分期 Ｔ 分期修订草案 中，胸膜侵犯的评价标准及脏层胸膜侵犯定义均沿用了第七 版分期 方 案 中 的 内 容， 并 再 次 强 调 了 弹 力 纤 维 染 色 的 应用［１４］ 。
ＴＮＭ 分期系统是评估肺癌预后最重要的依据。 在国际 肺癌研究协会 （ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ，ＩＡＳＬＣ）肺癌第七版 ＴＮＭ 分期标准中，脏层胸膜 侵犯（ｖｉｓｃｅｒａｌ ｐｌｅｕｒａｌ ｉｎｖａｓｉｏｎ）是使肿瘤 Ｔ 分期从 Ｔ１ 提高到 Ｔ２ 的重要因素之一，即便对于最大径 ＜３ ｃｍ 的小肿瘤也是 如此［３］ 。 相应的，脏层胸膜侵犯亦使肺癌 ＴＮＭ 分期从ⅠＡ 期（Ｔ１Ｎ０Ｍ０）提升至ⅠＢ 期（ Ｔ２ａＮ０Ｍ０），这是一个关键的治 疗点，辅助化疗常被用于ⅠＢ 期非小细胞肺癌完全切除术后 的患者，但还没有证据证明其对ⅠＡ 期非小细胞肺癌患者有 价值。 因此，准确判断脏层胸膜侵犯对于患者术后治疗方案 的确定十分关键。
２００９ 年，ＩＡＳＬＣ 肺癌第七版 ＴＮＭ 分期方案提出了“改进 的 Ｈａｍｍａｒ 分级标准” （ 表 ２） ［３］ ，建议在评估肺癌的胸膜侵 犯时使用这一新标准。 新标准改用“ ＰＬ” 代替“ Ｐ” 作为对胸 膜的简称（这是为避免与“ Ｐ” 的另一既有含义“ 病理” 相混 淆），将胸膜侵犯分为 ＰＬ０ ～ＰＬ３ 四级，不再保留 Ｈａｍｍａｒ 分 级中的 Ｐｘ，若使用“ｘ”则表示 ＰＬ 类别未知（ＰＬｘ）。 但此标准 对不同程度胸膜侵犯的 Ｔ 分期划分与 Ｈａｍｍａｒ 分级法基本 一致（表 １）。 更重要的是，第七版分期方案将脏层胸膜侵犯 正式定义为：肿瘤侵犯超过脏层胸膜弹力层（ ＰＬ１） 以及侵袭