综述蛋白质磷酸化在信号转导过程中的作用

蛋白质磷酸化在细胞内信号传导中的意义

摘要：生物体对环境(包括外环境和内环境)信号变化有极高的反应性。细胞对外界刺激的感受和反应都是通过信号转导系统的介导实现的。该系统由受体、酶、通道和调节蛋白等构成。通过信号转导系统、细胞能感受、放大和整合各种外界信号。蛋白质的可逆磷酸化在这一过程中起着至关重要的作用。

关键词：蛋白质磷酸化，细胞信号转导

Abstract：The organisms are very sensible to the changes of environmental signals(both external or internal) .The the feelings and reactions of the cells to the external stimulation are all dependent on the signal transduction system. The system consists of receptors, enzymes, channels and regulatory proteins. Acording to the signal transduction system, cells can feel, amplify and integrate a variety of external signals. Reversible protein phosphorylation plays an very important role in this progress.

Key words: protein phosphorylation; cells signal transduction

生物体对环境(包括外环境和内环境)信号变化有极高的反应性。如精子获能的过程中精子周围环境因子以及活性氧的诱导作用等[1][2]。细胞对外界刺激的感受和反应都是通过信号转导系统(signal transduction system)的介导实现的。该系统由受体、酶、通道和调节蛋白等构成。通过信号转导系统、细胞能感受、放大和整合各种外界信号。蛋白质的可逆磷酸化在这一过程中起着至关重要的作用。

一细胞信号转导的概念和类型

1细胞信号转导的概念

细胞信号转导系统由能接受信号的特定受体( recep tor) 、受体后的信号转导通路以及其作用的终端所组成。细胞信号通过受体或类似于受体的物质激活细胞内的信号转导通路,触发离子通道的开放、蛋白质( p rotein) 可逆磷酸化反应以及基因( gene)表达改变等变化,进而导致一系列生物效应。不同的信号转导通路间具有相互的联系和作用,形成极其复杂的网络,主要包括物理信号、化学信号和生物信号[3][4]。

2细胞信号转导的类型

受体是位于细胞膜或细胞内的一类特殊的蛋白质，可特异地识别信号分子并与之结合，从而启动细胞内信号转导系统的级联反应。根据在细胞中的位置，受体可以分为细胞膜受体与细胞内受体。

2.1 细胞膜受体

细胞膜受体蛋白占细胞总蛋白质量的比例很小，仅0.01％，因此很难纯化。由于重组DNA技术的发展，可以对受体蛋白的基因进行克隆，这就极大地促进了对受体蛋白的研究[3]。细胞膜受体蛋白有三种类型：离子通道偶联受体(ion-channel coupled receptors)、G蛋白偶联受体(G-protein coupled receptors)、酶偶联受体(enzyme coupled receptors)。膜受体作为信号转导体，能以高亲和力与细胞外的信号分子结合，再将细胞外信号转变为细胞内一个或多个信号，从而改变细胞的生物行为。

2.11离子通道偶联受体

离子通道偶联受体参与电兴奋细胞间的突触信号快速传递，这类信号由一部分神经递质介导。神经递质与受体结合后，能改变受体的结构，使离子能通过由受体蛋白构成的通道，进入突触后细胞，改变突触后细胞的兴奋性。

2.12 G蛋白偶联受体

G 蛋白偶联受体间接地调节其他膜结合的靶蛋白，这些靶蛋白可以是酶或是离子通道。受体与靶蛋白之间的联系是通过GTP结合调节蛋白(简称G蛋白)实现的。如果靶蛋白是酶，那么靶蛋白的激活就能改变细胞内与信号转导有关的分子的浓度；如果靶蛋白是离子通道，那么就能改变细胞膜对离子的通透性。

2.13酶偶联受体

酶偶联受体与信号分子结合后，受体蛋白本身就能发挥酶的功能，或激活与受体相关的其他酶蛋白。这类受体的配体结合部位在细胞外，催化部位在细胞内，这类受体的酶活性主要是蛋白激酶活性，或与蛋白激酶相关的活性，催化靶细胞内与信号转导有关的蛋白质磷酸化。

2.2 细胞内受体

小分子脂溶性(疏水性)的细胞外信号分子有类固醇激素、甲状腺素、维甲酸类、维生素D等。这类信号分子虽然在结构上差异很大，但是信号转导的机制是相同的。这些脂溶性分子都能直接扩散通过细胞膜进入细胞质或细胞核，与细胞内受体蛋白结合，并激活受体，最后通过受体去调控基因的表达，因此这类细胞内受体是一类反式作用因子。这类受体称为细胞内受体超家族(intracellular receptor superfamily )或类固醇激素受体超家族(steroid-hormone receptor superfamily )。

这类受体都有两个结构域，即DNA结合结构域，激素结合结构域和一个变区。不同受体的DNA结合结构域显示较高的一级结构同源性，激素结合结构域的同源性低一些，变区的一级结构则不具同源性。变区含有激活结构域，DNA 结合结构域具有4个半胱氨酸残基的锌指结构。细胞内受体借DNA结合结构域与相应的靶基因上的反应元件结合，从而调节基因的转录。

3 细胞信号转导的系统

细胞信号转导系统主要有：通过G蛋白偶联受体介导的信号转导系统，通过cAMP的信号转导系统，通过Ca2+的信号转导系统，酶偶联受体介导的信号

转导系统，酪氨酸激酶相关受体信号系统以及细胞内受体介导的信号转导活动等。

二细胞信号转导与蛋白质磷酸化

细胞信号转导活动虽然因为信号的不同，受体的不同，以及通路的不同。但是它们却有一个共同的特征:这些信号在细胞内的传导都是由一系列蛋白传递链构成的。信号传导的过程中涉及到多种蛋白质的可逆磷酸化过程。蛋白质通过可逆磷酸化，以及不同的级联反应，可以将信号放大传递等。由此可见蛋白质磷酸化在细胞信号传导过程中担负着重要的作用。

1 通过G蛋白偶联受体介导的信号转导系统

在G蛋白介导的信号转导中，一方面G蛋白可以通过GTP酶活性水解GTP 为GDP，重新形成不具活性的三聚体G蛋白，使得G蛋白的信号传递及时终止，有利于G蛋白接收下一次信号。另一方面，当信号分子长期存在时，一类特定的G蛋白偶联受体激酶(G-protein coupled receptor kinases, GRK)使得G蛋白偶联受体羧基端的多个丝氨酸残基发生磷酸化，从而受体与G蛋白介偶联；同时捕获蛋白(arrestin)可以识别并结合磷酸化的受体，阻断受体与G蛋白之间的相互作用。

1.1

信号传导到有cAMP介导的信号传递系统后，cAMP主要通过激活cAMP依赖的蛋白激酶(简称蛋白激酶A，protein kinase A, PKA)发挥其生物效应。PKA催化ATP分子上末端磷酸基团转移到选择性靶蛋白上特异的丝氨酸残基或苏氨酸残基上，被共价磷酸化修饰的氨基酸残基进而调控该靶蛋白的活性。无活性状态的PKA具有两个相同的催化亚基和两个相同的调节亚基，调节亚基能结合cAMP。当cAMP和调节亚基结合后，该亚基的构象发生变化，使调节亚基从酶分子上解离下来，释出的催化亚基激活，催化底物蛋白质分子的磷酸化。而这些底物的磷酸化，将产生相应的激活效应等，将信号传递到作用部位，或直接作用于基因的转录等，机体产生相应的生理效应。

1.2

信号通过G蛋白介导的传递系统将信号传递给有Ca2+介导的信号通路时，Ca2+信号有两条途径：一条途径在神经细胞中存在，当细胞膜去极化(depolarization)时导致Ca2+流入神经末梢，启动神经递质分泌，；另一条途径是细胞外信号与G蛋白偶联受体结合后，信号转导至内质网，使内质网内的Ca2+释放到细胞质，由细胞质Ca2+控制细胞反应。Ca2+通过别构作用激活钙调蛋白。Ca2+-钙调蛋白复合物的作用是能与多种靶蛋白结合并改变靶蛋白的活性。这些靶蛋白有各种酶和细胞膜上的转运蛋白，例如精子细胞膜上的Ca2+-ATP酶(使胞质内Ca2+泵出细胞)。但是Ca2+-钙调蛋白的效应主要是通过Ca2+-钙调蛋白依赖的蛋白激酶(CaM激酶)的介导来实现的[2]。CaM激酶也是通过使靶蛋白上特异的丝氨酸或苏氨酸的磷酸化激活靶蛋白。被磷酸化激活的蛋白将会激活相应的细胞反应，如调节细胞内Ca2+的浓度等等。

1.3

通过G蛋白偶联受体介导的信号转导系统还有另外一个通路，即通过G蛋白偶联受体激活肌醇磷脂信号途径。细胞外信号分子结合并激活受体后，使G 蛋白激活，Gq蛋白激活与细胞膜附着的磷脂酶C- β，然后磷脂酶C-β使PIP2裂