1、帕金森病药物

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2017-04-21雷诺岛Insight数据库Insight数据库

疾病概况

帕金森病（Parkinson’sDisease，PD）是一种常见的神经系统变性疾病，其病理特征是中脑黑质纹状体系统多巴胺能神经元变性死亡，导致脑内多巴胺神经递质减少。

临床上以静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势步态障碍为主要特征的运动症状；同时伴有以抑郁、焦虑和认知障碍等精神症状，以便秘、体位性低血压和性功能障碍等自主神经症状，以及以麻木、疼痛、痉挛和嗅觉障碍等感觉障碍特征的非运动症状。

据2013年美国国立基金会统计，全球有400-600万PD患者。预计2030年全球PD患者人数将达900万。据估计，中国PD患者超过200万，其中65岁以上发病率约为 1.7%。随着人口老龄化，预计我国每年将新增10万帕金森病患者，将给患者，家庭和社会带来沉重的负担。

治疗目标&治疗原则

迄今为止，PD仍然是一种不可治愈的影响全球万人的疾病。临床上对PD均采用对症治疗。目前尚无有效的治疗手段能够恢复变性神经元，PD的治疗以药物治疗为主，药物包括拟多巴胺类和抗胆碱类两种，通过增强多巴胺能系统功能和拮抗胆碱系统功能重新恢复二者平衡而改善患者症状。

PD的治疗总目标：延缓病情进展，控制疾病症状，从而维持和/或改善患者的生活质量，具体目标是尽可能延长症状控制的年限，尽量减少药物副作用和并发症。

治疗总原则：长期服药，相对控制症状；以最小剂量达最佳效果，细水长流，不求全效；权衡利弊，联合用药，强调个体化。

市场情况

来自EvaluatePharma数据显示，2014年全球帕金森药物市场近30亿美元，但近两年全球市场几度呈下滑趋势（详见图1），出现这一状况的主要原因是森福罗和Requip等因面临仿制药竞争其市场大幅度缩水，而近10年来却又无突破性新品输出。

尽管近年来抗帕金森药物已取得一定进展，但大多数尚处于临床前或临床阶段，离上市仍有很长一段距离。尽管期待已久且颇受业内看好的哌马色林已于2016年获准美国FDA批准上市，但因其目前尚处于市场培育期，其市场表现有待经时间验证。

近年来，国内抗帕金森病用药金额呈两位数增长，且用药结构也悄然变化，由先前以左旋多巴复方制剂为主逐渐形成以多巴胺受体激动剂为主。此外，来自信狐药讯的数据显示，2015年森福罗、美多芭、珂丹和心宁美样本医院用药金额分别为12944、7147、3416和1464万元。其中，森福罗几乎占了国内抗帕金森用药金额的1/3。

治疗PD的药物

可以说，近10年来抗帕金森药物几乎零突破。目前，应用于临床的抗PD药物主要有抗胆碱能药物如苯海索，多巴胺替代疗法如美多芭和心美宁，多巴胺受体激动剂如盐酸普拉克索和盐酸罗匹尼罗等，儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂如恩他卡朋，以及单胺氧化酶抑制剂如雷沙吉兰。

值得一提的是，于2013年3月在日本上市的伊曲茶碱是一种选择性的腺苷A2受体拮抗剂，能通过改变神经元的活动而改善PD患者的运动机能，临床用于治疗PD和改善PD初期的运动障碍。

此外，于2016年获美国FDA批准上市的哌马色林是一种选择性靶向5-HT2A 受体类药物，哌马色林是美国FDA批准的可用于治疗PD患者所经历幻觉和妄想等精神症状的药物。伊曲茶碱和哌马色林的问世为PD的治疗提供了新的治疗方案，同时也有望促进全球抗PD药物市场的增长。

1.抗胆碱能药物

抗胆碱能药物是沿用已久的抗帕金森病药物，然而自左旋多巴应用临床以来，抗胆碱能药物因其疗效不如左旋多巴而退居次要地位。有研究结果发现，与安慰剂相比，抗胆碱能药物对改善震颤和强直症状具有一定的效果，但对延缓症状的疗效较差。

抗胆碱能药物适用于震颤突出且年龄较轻的患者，对左旋多巴不能耐受或禁用左旋多巴的患者，对抗精神病药物引起的帕金森综合症有效。

此外，抗胆碱能药物与左旋多巴合用可使PD患者症状进一步改善。目前，用于治疗帕金森病的代表性抗胆碱能药物有苯海索、苯扎托品和比哌立登等（详见表1）。抗胆碱能药物的主要不良反应有口干、眼花、无汗、恶心、排尿困难和便秘等。伴有青光眼和前列腺增生的患者禁用。

2.氨基酸脱羧酶（AADC）抑制剂

AADC广泛分布于肝脏，肾脏，脑血管内皮细胞和脑组织中，能使左旋多巴脱羧为多巴胺（DA）。AADC抑制剂能减少左旋多巴在外周的脱羧，增加其入脑的比例，降低左旋多巴的用量，提高药效，降低单独服用左旋多巴所致的胃肠道和心血管毒副作用。

常用的AADC主要有卡比多巴和苄丝肼。AADC抑制剂常与左旋多巴组成复方制剂应用于临床。

3.多巴胺替代疗法

多巴胺在生理条件下以质子化形式存在，不能透过血脑屏障，故不能直接药用。作为多巴胺前体的左旋多巴（Levodopa）可透过血脑屏障，经多巴胺神经元摄取后转化为多巴胺发挥替代治疗作用。左旋多巴自1967年问世以来，左旋多巴已成为治疗PD症状的主要药物，并被誉为治疗PD的「金标准」药物。

然而，长期使用左旋多巴会引起症状波动，开关现象和运动障碍等不良反应，以年轻患者更易出现。为增强左旋多巴疗效，减少其外周不良反应，左旋多巴主要与氨基酸脱羧酶抑制剂制成复方制剂（详见表2）供临床使用。总之，作为多巴胺替代疗法的左旋多巴类制剂已成为治疗PD最基本，最主要的药物之一。

多巴丝肼（美多芭，Madopar）

由罗氏开发的美多芭于1973年6月首次在瑞士上市。迄今为止，美多芭已在多个国家临床应用长达40多年。美多芭由左旋多巴与苄丝肼组成（左旋多巴：苄丝肼=4：1）的复方制剂，上市剂型有速释制剂如胶囊或片剂，和缓释胶囊两种。

1993年9月，罗氏的美多芭片首次进口中国，2012年7月缓释胶囊进口中国。本品已国产化，国内有上海富达制药，上海益生源制药，广州白云山制药总厂、广州汉方现代中药研究开发有限公司和杭州爱大制药获生产批文。

来自EvaluatePharma数据显示，2016年美多芭的全球销售额为 2.94亿美元，同比增长3%。来自信狐药讯数据显示，2015年美多芭的全国样本医院用药金额为7147万元，同比增长12.3%。

心宁美（Sinemet）

由默沙东于1975年推出的心宁美是由左旋多巴和卡比多巴组成的复方制剂，有速释片和缓释片两种。心宁美已广泛应用于临床，并已成为治疗PD的金标准药物。国内有精华制药集团获速释片生产批文。

来自信狐药讯数据显示，2015年心宁美的全国样本医院用药金额为1464万元，同比增长0.6%。

4.促多巴胺释放药

金刚烷胺（Amantadine）是该类药物的的代表，金刚烷胺具有抗胆碱能，抑制N-甲基-D-天冬氨酸受体抗体，增加多巴胺释放及抑制多巴胺再摄取的作用。金刚烷胺适用于早期轻症帕金森病患者（震颤不显著），与左旋多巴联用，可减少左旋多巴用量，从而减少异动症等不良反应的发生。金刚烷胺的临床优势在于对帕