第四章 生物电子等排体原理

H 2 N
C O O C H 2 C H 2 N E t 2 H 2 N
C O N H C H 2 C H 2 N E t 2
第三节 经典的生物电子等排体在新药设计中的应用
生物电子等排体概念在新药设计中的应用，是指用一个 电子等排体取代原来药物中对应的基团，后面将讲到利用电 子等排体取代生物代谢物中的基团，从而直接得到新药的例 子。仍然按照Burger的分类来讲述。
一、一价原子或基团的取代 儿茶酚胺类的酚羟基被烷基磺酰胺电子等排体取代，得到
例如，在一个药物中含有-CH3基团，当用-NH2代替时，可能会引入不对 称因素，使其连接的碳成为手性原子。
再如，当用碘代替氢时，两者的体积相差悬殊，所有的这些因素，都有 可能对所设计的新药的生物活性产生影响。
a
4
Friedman于1951年引用了生物电子等排体的术语，认为 生物电子等排体不仅应具有相同的价电子数，而且在分子大 小、形状（键角、杂化度）、构象、电子分布（极化度、诱 导效应、共轭效应、电荷、偶极等）、脂水分布、pKa、化 学反应性（代谢相似性）和氢键形成能力等方面的相似性。
活性，不过，由于甲基和氯比氨基更稳定，因此具有更长
的生物半衰期，并降低了毒性。
O
O
H
H
H 2N
SN
N C 4H 9
O
O
O
H
H
H 3C
SN
N C 4H 9
O
O
O
H
H
Cl
SN
N C 4H 9
O
a
12
NH2
N
N
N
H
H2N N N
SH N
N
NN H
SH N H2N N
O COOH
N H
COOH
O
HN
N
ON
在利用电子等排体进行新药设计时，上面的各种条件并 非全部满足，只要求在某些重要参数上近似。
若两个电子等排体具有相近的脂水分布系数，就称为等 疏水性等排体；若两者具有相近的电性效应参数，则称为等 电性等排体；具有相近的立体效应参数的称为等立体性等排 体。
a
5
由于电子等排体的电性、疏水性、立体效应等参数对其 生物活性有较大的影响，因而在进行新药设计时应尽量选择 这三者近似的取代基-----三参数近似原则。
广义的电子等排体概念——具有相同价电子数的不同分 子或原子团，而不管其电子总数是否相同。这样一来，电子等 排体的数量就大大增加了，周期表中相邻原子团或分子之间相 差一个氢的就成为了电子等排体，同簇的原子也是电子等排体。
a
2
二、电子等排体之间的性质差异 1、按照广义电子等排体的概念，F、Cl、Br、I为一个系列电子等排体； X（卤素）、OH、NH2、CH3为一个系列电子等排体；苯、吡啶、噻酚、 呋喃为一个系列的电子等排体；
a
3
第二节 生物电子等排体的要求
虽然电子等排体的理化性质近似，但它们在电性、体积和极性等方面
存在一定的差异。因而在利用生物电子等排体进行药物设计时，不仅要注意 一般电子等排体的性质，即以一个电子等排体代替另一个电子等排体时，两 者的理化性质相近的一方，同时要注意两者在极性、电性、立体化学方面的 差异。
的化合物中，有的具有激动剂活性，有的具有拮抗剂活性。 如下面的两个化合物。
a
10
它们的pKa分别为9.6和9.1，而且烷基磺酰胺基和酚羟基 与受体部位相匹配，两者都能在肾上腺能受体引入反应，活 性相当。
OH H N
HO pKa=9.6
OH H N
N H3CSO2
pKa=9.1
a
11
下面的丁磺酰脲的生物电子等排体，也具有相似的生物
HO 邻苯二酚
HO
N
O
O
N H
X HO N HO
a
8
卤素
-F -C l -B r -I -C H 3 -C N -N (C N )2 -C (C N )3
硫醚
N
S
O
NC CN
硫脲 甲亚胺
NCN
H
N
NH2
S
H
N
NH2
CN N
吡啶 N
N
NO2
R
空间近似基
(C H 2)3
a
H CHNO2
N
NH2
NR2
9
HO
O
N
H
OH
I( CF3)
O
Et
NH
O
NH O
O
Et
NH
S
NH O
a
13
二、二价原子或基团之间的交换
二价原子或基团主要为O、S、NH、CH2等，它们的键角相近， 在111度左右。
当这些原子或基团进行交换时，所形成的化合物的空间分布也 相似。例如，普鲁卡因和普鲁卡因酰胺，作为局部麻醉药，它们的结 构与功能相关性。普鲁卡因的活性比普鲁卡因酰胺强，这是由于前者 对活性要求的偶极化特点更为显著，而普鲁卡因酰胺中羰基与氨基之 间的共振，使得C=O极化度降低。但是，普鲁卡因酰胺是一个重要 的抗心律失常药物，与其不受催化普鲁卡因水解的酯酶的影响，因而 稳定性显著增加有关。
第四章 生物电子等排体原理 在新药设计中的应用a1第 Nhomakorabea节 概论
一、生物电子等排体的概念
狭义的电子等排体概念——原子数及电子总数均相等， 而且电子排布状态也相同的不同分子或原子团。按照这种定义， 只有少数分子或原子团满足该条件——N2--CO、N2O-CO2、 CH2=C=O--CH2=N=N、N3--NCO。
2、电子等排体的理化性质是相近的，因而在药物设计中，以一个电子等 排体代替另一个电子等排体，常得到具有相近或相拮抗的生物活性。利 用这一规律设计新药的道理称为新药设计中的生物电子等排体原理。
3、由于电子等排体在极性方面存在一定的差异，因此利用电子等排体进 行新药设计，可以改变药物的亲水亲脂平衡，当用含N的原子团代替其 它基团时，可以利用它能形成盐的特性，将药物变为盐，从而提高其水 溶性，有利于得到新的制剂。
四取代的原子、环系等价体
二、非经典的生物电子等排体 可交换的基团、环与非环的交换
a
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可以交换的生物电子等排体：
CN
O O
羰基
O
SO S
SN
N
CN
O
OO
O
CN
羧基 -COOH -SO2NHR -SO3H -PO(O)NH2 PO(OH)OEt -CONHCN
羟基 -OH -NHCOR -NHSO2R -CH2OH -NHCONH2 -NHCN -CH(CN)2
取代发生后，很可能影响到药物分子的构型改变，因为 立体因素对生物活性的影响也非常大。构型改变不仅影响到 药物分子中两个极性基团的距离（原子间距离对生物活性的 影响），而且还影响到药物分子是否与受体在空间分布上的 匹配问题。
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6
Burger等将生物电子等排体分为两种类型：
一、经典的生物电子等排体 一价原子或基团、二价原子或基团、三价原子或基团、