甲型血友病的预防治疗
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Gringeri, A,Lundin B,Vonmackensen S, et al. J Thromb Haemost 9(4): 700-710. 2011
CH-MA-20120322-001
预防治疗
按需治疗
预防治疗显著减少关节损伤
• 一项百因止为期7年的儿童研究显示，预防治疗显著降低ARB, 减少关节 损伤
CH-MA-20120322-001
-
控制疼痛
允许理疗 减少因并发症发生的出 血
11
Outline
• 什么是预防治疗 • 预防治疗的益处 • 预防治疗方案 • 预防治疗的注意事项
CH-MA-20120322-001
关节出血次数与关节健康状况的关系
每年0-1次关节出血 100%患者关节无损
每年2-5次关节出血
90%
80% 80%
70% 60% 50%
80%
按需治疗
40% 30% 20% 20% 11% 20%
33%
预防治疗
10%
0% 0% 0%
父母减少工作或休闲时间 父母禁止我做某些事情
父亲过度保护我
母亲过度保护我
一项对45例(1-7岁)甲型血友病患儿进行的独立，多中心，平行，开放性，随机对照研究，随机分为预防 治疗组(n=)21和按需治疗组(n=19)，平均随访期82.5个月。评价两组出现显著出血事件的次数及关节受损 的严重度。
CH-MA-20120322-001
研究设计
招募 资格筛选 获得知情同意（n=82）
按需治疗（6月） 暴露：n=73 完成：n=69 随机分组（n=66） 标准预防 20-40 IU/kg每48小时 方案完成：n=32 12月 PK指导的预防性治疗 20-80 IU/kg每72小时 方案完成：n=34
50%患者关节损伤
每年>5次关节出血
CH-MA-20120322-001
90%患者关节损伤
Fischer et al. Haemophilia. 2002;8(6):753-760.
预防治疗非常有效且有零ABR可能
非创伤†关节出血率
标准化预防
改良预防
按需治疗
治疗例数
21 6 (28.6%)
37 9 (24.3%)
无
1-2 ≥3
CH-MA-20120322-001
结果–显著降低年出血率
所有中心的接受标准、PK指导或任意预防治疗的患者相比按需 治疗的患者中位出血次数减少98%
CH-MA-20120322-001
重视循证医学的时代
2005年Cochrane 结论
• 还没有足够的源于随机对照研究的证据以评价预防性使用凝血因子浓缩物是否能有效减 少关节出血的频率。 • 需要设计优良的随机对照研究以评价预防治疗的有效性。 • 比较预防治疗与按需治疗的两项研究正在进行。
*Cochrane 是一个国际非 盈利组织，提供医疗保健防 治措施的系统评价。 Cochrane评价是人类医疗 保健初始研究的系统评价， 并且是国际公认的循证医疗 保健的最高标准。 评价发表在Cochrane图书 馆官网上
减少关节病变风险 降低出血发生率
预防致命性出血
减少关节病变恶化 降低出血发生率
维持高水平的生活质量 维持高水平的生活质量 提高生活质量 支持正常社会活动、学 支持正常社会活动、学 提高社会活动能力，保 习和生活 习和生活 持工作能力和独立 性 可以进行体力活动 可以进行体力活动 改善活动/自主能力 保护靶关节 减少靶关节出血
间歇预防治疗
CH-MA-20120322-001
注：持续的定义为每年目标完成52周的治疗与45周（85%）的治疗中要保证最少有效频率 的注射
• 预防治疗的类型
10
CH-MA-20120322-001
预防治疗的目的
初级预防 次级预防 三级预防
预防致命性出血
维持原有关节 最大程度减少出血
预防致命性出血
Gringeri, A,Lundin B,Vonmackensen S, et al. J Thromb Haemost 9(4): 700-710. 2011
CH-MA-20120322-001
应用预防治疗降低抑制物的发生风险
一项回顾性研究分析了574例2-12岁的重度甲型血友病初治患者应用按需治疗与预防治疗的抑制物发生风险。
CH-MA-20120322-001
PK预防研究基线水平
参数 基线FVIII水平
<1%
N=73 N(%) 50 (68.5)
1-2%
>2%
22 (30.1)
1 (1.4) 63 (86.3) 10 (13.7) 3 (4.1) 26 (35.6) 44 (60.3)
血友病严重程度
重度 中重度
受累关节数目
Gringeri, A,Lundin B,Vonmackensen S, et al. J Thromb Haemost 9(4): 700-710. 2011
CH-MA-20120322-001
预防治疗显著改善儿童的生活质量
一项百因止为期7年的儿童研究显示，预防治疗显著提高患儿生活质量，减少父 母看护时间
关节损伤患者百分比
P<0.05
80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 29% 74%
0%
预防治疗
按需治疗
一项对45例(1-7岁)甲型血友病患儿进行的独立，多中心，平行，开放性，随机对照研究，随机分为预 防治疗组(n=21)和按需治疗组(n=19)，平均随访期82.5个月。评价两组出现显著出血事件的次数及关 节受损的严重度。
CH-MA-20120322-001
Samantha C et al. Blood,Prepublished online April 3, 2013. doi:10.1182/blood-2012-09-457036
Outline
Βιβλιοθήκη Baidu
• 什么是预防治疗 • 预防治疗的益处 • 预防治疗方案 • 预防治疗的注意事项
CH-MA-20120322-001
预防治疗方案
方案
标准剂量(Malmö 1 中剂量(荷兰方案)2
FVIII剂量 (IU/kg)
25-40 15-25
频率
3次/周 2-3次/周
预防治疗开始时机 的决定因素
年龄 出血类型（通常在首 次关节出血后）
ADVATE预防治疗剂量20-40IU/kg
Nilsson et al. J Intern Med. 1992;232(1):25-32. 2. Fischer et al. Haemophilia. 2002;8(6):753760. 3. Feldman et al. J Thromb Haemost. 2006;4(6)):1228-1236. CH-MA-20120322-001
现行的治疗方式： 按需治疗或预防治疗
随机化
按需治疗
预防治疗
Stobart K et al. Clotting factor concentrates given to prevent bleeding and bleeding-related complications in people with hemophilia A or B (Review) (2005) The Cochrane Library issue 3
符合方案有效性评估 标准预防：n=30 PK指导的预防：n=23
CH-MA-20120322-001
入组标准
• 重度或中重度血友病甲（FVIII水平 ≤ 2%） • 至少接受FVIII暴露150天 • 年龄7-65岁 • Karnofsky一般状况评分>60 • 入组前至少按需治疗12个月 • 入组前12个月内至少8次关节出血
CH-MA-20120322-001
4
Outline
• 什么是预防治疗 • 预防治疗的优势 • 预防治疗方案 • 预防治疗的关注的问题
CH-MA-20120322-001
Outline
• 什么是预防治疗 • 预防治疗的优势 • 预防治疗的方案 • 预防治疗关注的问题
CH-MA-20120322-001
• 预防这一概念是基于观察到凝血因子水平＞ 1IU/dL 的 中度血友病患者很少发生自发性出血，并且关节功能 维持更好。 • 预防能够阻止出血和关节受损，因此，应该作为维持 正常骨骼肌肉功能的治疗目的。
Srivastava,et.al.,Hemophilia(2012),1-47
CH-MA-20120322-001
CH-MA-20120322-001
2011年最终结果： Cochrane*报告证实了预防治疗在儿童中的益处
“多项随机对照研究与观察研究提供了强有力的证据，表明与
按需治疗相比，预防治疗可保护血友病患儿的关节功能。”
*Cochrane 是一个国际非盈利组织，提供医疗保健防治措施的系统评价。 Cochrane评价是人类医疗保健初始研究的系统评价，并且是国际公认的循证医疗保健的最高标准。 评价发表在Cochrane图书馆官网上
1.
百因止预防性治疗研究 Leonard Valentino – PK数据 • JTH 2012; 10(3): 359-67. • 标准治疗组20-40U/kg/48h与根据药代动力学调整预防治 疗组20-80U/kg/72h • 6个月的预实验阶段减少99%; 中位年出血率为1次；33%患 者无出血 • 2种预防给药方案无差异 • 2级预防亦有效 • HRQoL改善（躯体疼痛和物理影响）；增加活动量似乎不 增加出血率 • PK数据随时间稳定
甲型血友病的预防治疗
CH-MA-20120322-001
血友病的治疗模式已发生转变
出血治疗
替代缺失的FVIII 并预防任何自发性出血
Powell JS. Recombinant factor VIII in the management of hemophilia A: current use and future promise . Ther Clin Risk Manag, 5(2): 391-402. 2009
平均每个患者出血次数
P<0.01
90
80 82.4
70
60 50 40 30 20 10 0 37.9
一项对45例(1-7岁)甲型血友病患儿进行的独立，多中心，平行，开放性，随机对照研究，随机分为预 防治疗组(n=21)和按需治疗组(n=19)，平均随访期82.5个月。评价两组出现显著出血事件的次数及关 节受损的严重度。
0 (0 – 5.3)
5 4 (80.0%)
13 (0 – 24.4)
发生关节出血例数
中位年关节出血率 0 (0 – 4.3) （范围）
†自发性或原因不明
CH-MA-20120322-001
预防治疗对于出血发作的控制
与按需治疗相比，接受预防治疗的患者年出血次数从14.2次降至0次
100%
此项前瞻性、开放性、多中心研究，旨在评估百
预防治疗的定义 • 什么是预防治疗？
– 通过定期预防性输注凝血因子，使患者体内凝血因子水平长 期维持在1%以上，以防止或减少出血的发生，以求重型患 者尽可能的保持相对健康状态。
丁秋兰,等.血友病诊断和治疗的专家共识.《临床血液学杂志》 2010年01期 CH-MA-20120322-001
采用预防的基础
因止治疗重度血友病患儿的药代动力学、疗效及
安全性。 53例先前接受过治疗的严重甲型血友病患儿(基 础八因子水平≤2%)，入组前年龄均<6岁。 患儿先前有≥50天的八因子暴露日。
CH-MA-20120322-001
长期随访研究中预防治疗显著降低出血次数
• 一项百因止为期7年的儿童研究显示，预防治疗显著降低ARB
Iorio A. et al. Clotting factor concentrates given to prevent bleeding and bleeding-related complications in people with hemophilia A or B. the Cochrane library 2011, issue 9.
8
预防治疗的类型
分类 按需治疗 持续预防治疗
初级预防治疗 次级预防治疗 三级预防治疗
凝血因子替代治疗的定义 定义
临床证实出血发作即给予的治疗 3岁，经医学检查和/或影像学检查证实 无关节疾病，在临床上发生第二次大关 节出血之前开始常规持续治疗 大关节出血发作2次或以上，经医学检 查和/或影像学检查证实尚未出现关节 疾病时开始常规持续治疗 医学检查和/或影像学检查证实关节疾 病出现之后开始常规持续治疗 在一个时期内为了预防出血发作给予的 治疗，一年内治疗时间不超过42周
CH-MA-20120322-001
预防治疗
按需治疗
预防治疗显著减少关节损伤
• 一项百因止为期7年的儿童研究显示，预防治疗显著降低ARB, 减少关节 损伤
CH-MA-20120322-001
-
控制疼痛
允许理疗 减少因并发症发生的出 血
11
Outline
• 什么是预防治疗 • 预防治疗的益处 • 预防治疗方案 • 预防治疗的注意事项
CH-MA-20120322-001
关节出血次数与关节健康状况的关系
每年0-1次关节出血 100%患者关节无损
每年2-5次关节出血
90%
80% 80%
70% 60% 50%
80%
按需治疗
40% 30% 20% 20% 11% 20%
33%
预防治疗
10%
0% 0% 0%
父母减少工作或休闲时间 父母禁止我做某些事情
父亲过度保护我
母亲过度保护我
一项对45例(1-7岁)甲型血友病患儿进行的独立，多中心，平行，开放性，随机对照研究，随机分为预防 治疗组(n=)21和按需治疗组(n=19)，平均随访期82.5个月。评价两组出现显著出血事件的次数及关节受损 的严重度。
CH-MA-20120322-001
研究设计
招募 资格筛选 获得知情同意（n=82）
按需治疗（6月） 暴露：n=73 完成：n=69 随机分组（n=66） 标准预防 20-40 IU/kg每48小时 方案完成：n=32 12月 PK指导的预防性治疗 20-80 IU/kg每72小时 方案完成：n=34
50%患者关节损伤
每年>5次关节出血
CH-MA-20120322-001
90%患者关节损伤
Fischer et al. Haemophilia. 2002;8(6):753-760.
预防治疗非常有效且有零ABR可能
非创伤†关节出血率
标准化预防
改良预防
按需治疗
治疗例数
21 6 (28.6%)
37 9 (24.3%)
无
1-2 ≥3
CH-MA-20120322-001
结果–显著降低年出血率
所有中心的接受标准、PK指导或任意预防治疗的患者相比按需 治疗的患者中位出血次数减少98%
CH-MA-20120322-001
重视循证医学的时代
2005年Cochrane 结论
• 还没有足够的源于随机对照研究的证据以评价预防性使用凝血因子浓缩物是否能有效减 少关节出血的频率。 • 需要设计优良的随机对照研究以评价预防治疗的有效性。 • 比较预防治疗与按需治疗的两项研究正在进行。
*Cochrane 是一个国际非 盈利组织，提供医疗保健防 治措施的系统评价。 Cochrane评价是人类医疗 保健初始研究的系统评价， 并且是国际公认的循证医疗 保健的最高标准。 评价发表在Cochrane图书 馆官网上
减少关节病变风险 降低出血发生率
预防致命性出血
减少关节病变恶化 降低出血发生率
维持高水平的生活质量 维持高水平的生活质量 提高生活质量 支持正常社会活动、学 支持正常社会活动、学 提高社会活动能力，保 习和生活 习和生活 持工作能力和独立 性 可以进行体力活动 可以进行体力活动 改善活动/自主能力 保护靶关节 减少靶关节出血
间歇预防治疗
CH-MA-20120322-001
注：持续的定义为每年目标完成52周的治疗与45周（85%）的治疗中要保证最少有效频率 的注射
• 预防治疗的类型
10
CH-MA-20120322-001
预防治疗的目的
初级预防 次级预防 三级预防
预防致命性出血
维持原有关节 最大程度减少出血
预防致命性出血
Gringeri, A,Lundin B,Vonmackensen S, et al. J Thromb Haemost 9(4): 700-710. 2011
CH-MA-20120322-001
应用预防治疗降低抑制物的发生风险
一项回顾性研究分析了574例2-12岁的重度甲型血友病初治患者应用按需治疗与预防治疗的抑制物发生风险。
CH-MA-20120322-001
PK预防研究基线水平
参数 基线FVIII水平
<1%
N=73 N(%) 50 (68.5)
1-2%
>2%
22 (30.1)
1 (1.4) 63 (86.3) 10 (13.7) 3 (4.1) 26 (35.6) 44 (60.3)
血友病严重程度
重度 中重度
受累关节数目
Gringeri, A,Lundin B,Vonmackensen S, et al. J Thromb Haemost 9(4): 700-710. 2011
CH-MA-20120322-001
预防治疗显著改善儿童的生活质量
一项百因止为期7年的儿童研究显示，预防治疗显著提高患儿生活质量，减少父 母看护时间
关节损伤患者百分比
P<0.05
80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 29% 74%
0%
预防治疗
按需治疗
一项对45例(1-7岁)甲型血友病患儿进行的独立，多中心，平行，开放性，随机对照研究，随机分为预 防治疗组(n=21)和按需治疗组(n=19)，平均随访期82.5个月。评价两组出现显著出血事件的次数及关 节受损的严重度。
CH-MA-20120322-001
Samantha C et al. Blood,Prepublished online April 3, 2013. doi:10.1182/blood-2012-09-457036
Outline
Βιβλιοθήκη Baidu
• 什么是预防治疗 • 预防治疗的益处 • 预防治疗方案 • 预防治疗的注意事项
CH-MA-20120322-001
预防治疗方案
方案
标准剂量(Malmö 1 中剂量(荷兰方案)2
FVIII剂量 (IU/kg)
25-40 15-25
频率
3次/周 2-3次/周
预防治疗开始时机 的决定因素
年龄 出血类型（通常在首 次关节出血后）
ADVATE预防治疗剂量20-40IU/kg
Nilsson et al. J Intern Med. 1992;232(1):25-32. 2. Fischer et al. Haemophilia. 2002;8(6):753760. 3. Feldman et al. J Thromb Haemost. 2006;4(6)):1228-1236. CH-MA-20120322-001
现行的治疗方式： 按需治疗或预防治疗
随机化
按需治疗
预防治疗
Stobart K et al. Clotting factor concentrates given to prevent bleeding and bleeding-related complications in people with hemophilia A or B (Review) (2005) The Cochrane Library issue 3
符合方案有效性评估 标准预防：n=30 PK指导的预防：n=23
CH-MA-20120322-001
入组标准
• 重度或中重度血友病甲（FVIII水平 ≤ 2%） • 至少接受FVIII暴露150天 • 年龄7-65岁 • Karnofsky一般状况评分>60 • 入组前至少按需治疗12个月 • 入组前12个月内至少8次关节出血
CH-MA-20120322-001
4
Outline
• 什么是预防治疗 • 预防治疗的优势 • 预防治疗方案 • 预防治疗的关注的问题
CH-MA-20120322-001
Outline
• 什么是预防治疗 • 预防治疗的优势 • 预防治疗的方案 • 预防治疗关注的问题
CH-MA-20120322-001
• 预防这一概念是基于观察到凝血因子水平＞ 1IU/dL 的 中度血友病患者很少发生自发性出血，并且关节功能 维持更好。 • 预防能够阻止出血和关节受损，因此，应该作为维持 正常骨骼肌肉功能的治疗目的。
Srivastava,et.al.,Hemophilia(2012),1-47
CH-MA-20120322-001
CH-MA-20120322-001
2011年最终结果： Cochrane*报告证实了预防治疗在儿童中的益处
“多项随机对照研究与观察研究提供了强有力的证据，表明与
按需治疗相比，预防治疗可保护血友病患儿的关节功能。”
*Cochrane 是一个国际非盈利组织，提供医疗保健防治措施的系统评价。 Cochrane评价是人类医疗保健初始研究的系统评价，并且是国际公认的循证医疗保健的最高标准。 评价发表在Cochrane图书馆官网上
1.
百因止预防性治疗研究 Leonard Valentino – PK数据 • JTH 2012; 10(3): 359-67. • 标准治疗组20-40U/kg/48h与根据药代动力学调整预防治 疗组20-80U/kg/72h • 6个月的预实验阶段减少99%; 中位年出血率为1次；33%患 者无出血 • 2种预防给药方案无差异 • 2级预防亦有效 • HRQoL改善（躯体疼痛和物理影响）；增加活动量似乎不 增加出血率 • PK数据随时间稳定
甲型血友病的预防治疗
CH-MA-20120322-001
血友病的治疗模式已发生转变
出血治疗
替代缺失的FVIII 并预防任何自发性出血
Powell JS. Recombinant factor VIII in the management of hemophilia A: current use and future promise . Ther Clin Risk Manag, 5(2): 391-402. 2009
平均每个患者出血次数
P<0.01
90
80 82.4
70
60 50 40 30 20 10 0 37.9
一项对45例(1-7岁)甲型血友病患儿进行的独立，多中心，平行，开放性，随机对照研究，随机分为预 防治疗组(n=21)和按需治疗组(n=19)，平均随访期82.5个月。评价两组出现显著出血事件的次数及关 节受损的严重度。
0 (0 – 5.3)
5 4 (80.0%)
13 (0 – 24.4)
发生关节出血例数
中位年关节出血率 0 (0 – 4.3) （范围）
†自发性或原因不明
CH-MA-20120322-001
预防治疗对于出血发作的控制
与按需治疗相比，接受预防治疗的患者年出血次数从14.2次降至0次
100%
此项前瞻性、开放性、多中心研究，旨在评估百
预防治疗的定义 • 什么是预防治疗？
– 通过定期预防性输注凝血因子，使患者体内凝血因子水平长 期维持在1%以上，以防止或减少出血的发生，以求重型患 者尽可能的保持相对健康状态。
丁秋兰,等.血友病诊断和治疗的专家共识.《临床血液学杂志》 2010年01期 CH-MA-20120322-001
采用预防的基础
因止治疗重度血友病患儿的药代动力学、疗效及
安全性。 53例先前接受过治疗的严重甲型血友病患儿(基 础八因子水平≤2%)，入组前年龄均<6岁。 患儿先前有≥50天的八因子暴露日。
CH-MA-20120322-001
长期随访研究中预防治疗显著降低出血次数
• 一项百因止为期7年的儿童研究显示，预防治疗显著降低ARB
Iorio A. et al. Clotting factor concentrates given to prevent bleeding and bleeding-related complications in people with hemophilia A or B. the Cochrane library 2011, issue 9.
8
预防治疗的类型
分类 按需治疗 持续预防治疗
初级预防治疗 次级预防治疗 三级预防治疗
凝血因子替代治疗的定义 定义
临床证实出血发作即给予的治疗 3岁，经医学检查和/或影像学检查证实 无关节疾病，在临床上发生第二次大关 节出血之前开始常规持续治疗 大关节出血发作2次或以上，经医学检 查和/或影像学检查证实尚未出现关节 疾病时开始常规持续治疗 医学检查和/或影像学检查证实关节疾 病出现之后开始常规持续治疗 在一个时期内为了预防出血发作给予的 治疗，一年内治疗时间不超过42周