氯吡格雷的合成

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硫酸为原料酸液的10%)。待混合均匀,装上回流冷凝管,在水浴 上加热回流2.5h,得到(R)-邻氯扁桃酸甲酯。 反应结束后,将反应液冷却至室温,用10%的碳酸钠溶液中和 浓硫酸,蒸去甲醇加入一定量的二氯甲烷,用饱和碳酸钠中和未
反应完全的邻氯扁桃酸,二氯甲烷层水洗,蒸除溶剂后,得到浅
黄色油状液体。
2、(R)-2-苯磺酰氧基-2-(2-氯苯基)乙酸 甲酯的制备
应条件
(二)实验原理
氯吡格雷(Clopidogrel)是一种血小板聚集抑制 剂,由法国赛诺菲(Sanofi)公司于1986年研究开发成 功,1998年6月在美国首次上市,随后进入欧洲、加 拿大、澳大利亚、新加坡等国家,在我国该药于2001 年上市。临床用其硫酸盐,商品名Plavix(波立维)。
Cl H OH COOH
1
(二)实验仪器和试剂
仪器:250ml三口瓶一个、机械搅拌一台、加热器、 温度计、冷凝管、量筒、200ml烧杯两个、铁架台 一个、250ml分液漏斗一个、玻璃漏斗一个、旋转 蒸发仪、水泵、油泵。
试剂:苯磺酰氯、(R)-邻氯扁桃酸、甲醇、浓 硫酸、稀硫酸、盐酸三甲胺、盐酸、二氯甲烷、 4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶、30%K2CO3、乙 酸乙酯
间硝基苯磺酰氯 (R)-邻氯扁桃酸甲酯 盐酸三甲胺(CH3)3N-HCl 盐酸 二氯甲烷 磺酰化
调PH
萃取 二氯甲烷层 干燥 过滤
将邻氯扁桃酸甲酯、盐酸三甲胺分别加入250ml三 口烧瓶中,氮气保护,冰水浴,搅拌冷却至零摄氏度。 (邻氯扁桃酸甲酯:盐酸三甲胺:间硝基苯磺酰氯为 1:1:1)把一定量的间硝基苯磺酰氯用二氯甲烷稀释, 倒入滴液漏斗中,以1滴/秒的速度滴加。
CH3OH,H2SO4
Cl H
PhSO2Cl,Et3N
Cl OH
Me3N,HCl,95%
回流2h,97% 3
S S
H OSO2Ph COOCH3
COOCH3
2
HN
HCl.
4
5
H3CO
N
O Cl
该方法以拆分后的(R)-邻氯扁桃酸为原料甲酯化后 与间硝基苯磺酰氯反应生成具有强的离去基团(-OSO2Ph)的 手性中间体,然后与4, 5, 6, 7-四氢噻吩并[3, 2-c]吡啶 在碳酸钾的催化下,发生双分子亲核取代反应,构型翻转生 成(S)-氯吡格雷。
氯吡格雷的合成
三、以邻氯扁桃酸合成氯吡格雷的实验
(一)实验目的 (二)实验原理 (三)实验仪器和试剂 (四)实验方法和步骤
(五)实验结果与分析
(一)实验目的
(1)熟悉药物氯吡格雷的性能与作用 (2)学习及分析以邻氯扁桃酸为原料合成氯吡格 雷的设计思路与方法 (3)掌握合成药物的实验仪器使用方法以及反应所需要的反
(三)实验方法和步骤
氯吡格雷的实验方法流程框图
甲醇 (R)-邻氯扁桃酸 浓硫酸 盐酸三甲胺 (R)-邻氯扁桃酸甲酯 磺酰化 盐酸 二氯甲烷 调PH 萃取 二氯甲烷层 干燥 过滤 间硝基苯磺酰氯
酯化
蒸馏 30%K2CO3 (R)-2-苯磺酰氧基-2-(2-氯苯基) 4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶 取代 冷却 乙酸乙酯 水 萃取 洗涤 浓缩 乙酸乙酯 冷却 氯吡格雷
3、氯吡格雷的制备
4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶 (R)-2-苯磺酰氧基-2-(2-氯苯基) 30%K2CO3 取代 冷却 乙酸乙酯 水 萃取 洗涤 浓缩 干燥 乙酸乙酯 冷却 氯吡格雷 成品 浓硫酸 硫酸化 过滤 乙酸乙酯 洗涤
2-苯磺酰氧基-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯的乙酸乙 酯溶液和30%碳酸钾溶液加至三口烧瓶中,搅拌45min, 加入4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶的乙酸乙酯溶 液,加热回流反应5h。
在滴加约十分钟后,瓶内出现白色浑浊,约一个
小时滴完,反应两小时后结束,静置后瓶内分00ml盐酸洗涤两次,再用100ml水洗涤三次,蒸 除溶剂后得浅黄色油状液体。 所得粗品中加入一定量的甲醇,加热回流0.5h后缓慢 冷却至室温,再用冰水浴缓慢降温,当体系温度降至6摄 氏度左右,即有白色晶体析出,保持0.5h后放入冰箱冷藏, 过滤烘干得白色细颗粒状晶体。
反应完全后冷却至室温,静置分层,水层用乙酸
乙酯萃取,合并有机相,用水洗涤,减压浓缩,剩余 物中加入乙酸乙酯,冷却至-5℃,缓慢滴加浓硫酸,升
温至75℃搅拌1h,析出白色固体,过滤,滤饼用乙酸
乙酯洗涤,40~45℃减压干燥,得固体成品。
浓硫酸
硫酸化 过滤
乙酸乙酯
洗涤 干燥 成品
1、(R)—邻氯扁桃酸甲酯的合成
甲醇
(R)-邻氯扁桃酸 浓硫酸
酯化
将15g0.08mol的(R)-邻氯扁桃酸和58.3ml的甲醇溶液(邻氯 扁桃酸与甲醇的摩尔比1:18)加入250ml三口烧瓶中,搅拌十分钟
后至邻氯扁桃酸全部溶解,在摇动下慢慢加入0.8g的浓硫酸(浓
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