头孢菌素有关物质研究-抗生素质量控制

发布日期

20071129

栏目

化药药物评价>>化药质量控制

标题

头孢菌素有关物质研究－抗生素质量控制

作者

蒋煜马磊张哲峰张星一

部门

正文内容

审评三部蒋煜马磊张哲峰张星一

摘要：有关物质是药物质量控制的重要项目。与发达国家相比，国内申请人对头孢

菌素有关物质的研究显得比较薄弱。本文对该类抗生素有关物质的产生途径和结构

进行了分析，以期引起申请人注意，并进一步重视对该类抗生素有关物质的研究工

作，不断提高有关物质研究和控制水平。我们将继续对各具体品种以及各国对该类

抗生素有关物质控制的情况进行介绍和分析。

关键词：头孢菌素有关物质质量控制

一、概述

β-内酰胺抗生素为一类结构中含四元环内酰胺的抗生素，从结构上进行分类，主要包括青霉素类、头孢类等典型的β-内酰胺和非典型内酰胺如青霉烯、氧头孢、

碳头孢、单环内酰胺等。

其中，头孢菌素是该类抗生素中最大的一个分支。自1964年，美国E.Lilly开发成功头孢噻吩以来，四十年间，目前全球已上市了包括第一代到第四代的头孢菌

素品种约56种。据日本厚生省统计，日本抗生素市场中头孢菌素占49.34%，口服

头孢菌素占口服抗生素的45.2%，注射用头孢菌素占注射用抗生素的53.9%（统计

年限不清）。据2004年全国医院用药商情(IMS)统计数据，2004年国内销售的头孢

菌素类品种多达36种，销售额达160亿元以上，上亿元的品种有21个，其中十亿

元以上的有五个，而实际未统计在内的销售额远不止于此。

另一方面，头孢菌素目前的申报数量在整个抗生素中也占有相当大的比例。多个厂家申报同一个品种的现象非常普遍。例如，第二代头孢菌素头孢替坦二钠及其制剂即有三十来家申请人。

与目前的临床应用量相比，以及与某些医药研发发达国家相比，目前国内申请人对于头孢菌素的质量研究，特别是有关物质研究，尚存在一定差距。以纳入中国药典的头孢呋辛钠为例，国外对有关物质研究过程非常细致，并且在质量标准中对已知杂质FMA-HACA、反式-CURO、FMA-HACA内酯，以及未明确结构的杂质1、杂质2分别进行了单独控制，在此基础之上对于其他单个杂质以及总杂质进行了单独控制。而国内申请人则研究较为简单，多数参照中国药典列出的色谱条件进行研究，对已知杂质不做分析，在标准中也仅对单个杂质以及总杂质进行质控。

本文拟结合头孢菌素有关物质可能的引入形式、杂质种类，以及控制方法等进行分析，以期申请人进一步重视对有关物质的研究。

二、头孢菌素有关物质的引入途径以及存在形式

与其他合成药物类似，头孢菌素有关物质的引入形式包括：1、在合成过程中引入（由起始原料、中间体引入，副反应引入）；2、在制剂生产以及保存过程中降解产生（水解、聚合，异构）等。需要注意的是，部分有关物质即可能是在合成反应过程中引入，也可能是在保存中降解产生，还有可能在体内分解产生。如：去乙酰头孢噻肟可同时为头孢噻肟的代谢物和降解产物。

2.1合成过程中引入

2.1.1 起始原料以及中间体因素

图17-ACA结构

2.1.1.1头孢母核

由于合成以及精制不完全的原因，部分起始原料可能混入最终产品中。主要包括：头孢菌素的几种主要起始原料7-ACA、7-ADCA，以及将7-ACA碳3位上的乙酰氧甲基用其他侧链取代得到的一系列高级中间体，如GCLE、7-TMCA、7-TDA 等。

2.1.1.2 C-3位和C-7位的侧链

包括用于合成头孢噻肟、头孢曲松、头孢地嗪、头孢他美酯等的氨噻肟酸系列中间体，包括氨噻肟酸、AE-活性酯、氨噻肟酸乙酯，去甲氨噻肟酸乙酯等；合成头孢氨苄和头孢羟氨苄的苯甘氨酸以及对羟基苯甘氨酸。研究显示，用于合成头孢哌酮、头孢孟多、头孢替坦、头孢甲肟、头孢替安等的N-甲基硫四唑(MTT)，可能与人血液凝固疾病及戒酒硫样反应有关联。

图2N-甲基硫四唑(MTT)

对于第一代头孢菌素，如：头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢克洛，头孢拉定等，在C-7位侧链引入苄氨基，由后者引入一个新的手性碳原子，苄氨基的纯度直接影响了终产品的纯度。

2..1.1.3各步反应产生的中间体，由于反应不完全或者精制方法等因素而可能引入最终产品中。

例如：头孢西丁钠，采用7-ACA缩合得到头孢噻吩酸，然后在7-α位引入甲氧基，水解除去保护基后得到头孢西丁。头孢噻吩酸可能混入最终产物中。

2.1.1.4在起始原料以及中间体生产过程中混入的有关物质，也可能随反应引入最终产品中。如混入7-ADCA中的Δ3异构体可能随反应混入最终产物中。

1：7-ADCA△3异构体；2：7-ADCA△2异构体；

3：头孢氨苄△3异构体；4：头孢氨苄△2异构体

图3 头孢氨苄可能含有的杂质

2.1.2副反应引入

副反应是引入杂质的一个重要因素。

例如头孢呋辛钠的合成中，可采用氯磺酰异氰酸酯（CSI）对3位羟甲基进行氨甲酰反应。研究显示加入CSI的时间和温度对于7位侧链中肟基构型影响较大，如果滴加时间过程较长，则反式异构体的生成量显著增加。

图4 头孢呋辛钠合成过程中氨甲酰反应

另外，对于部分C-3位含季铵杂环的第三代或第四代头孢菌素，引入季铵杂环的工艺步骤可产生副反应产物△异构体。文献显示终产物中△异构体含量与合成路线以及合成工艺明显相关。例如在合成头孢吡肟的过程中（如下图所示），母环引入N-甲基吡咯烷的反应可以同时生成△3/△2异构体，其中△3异构体的含量与合成路线是先3位取代后7位酰化或先7位酰化后3位取代、以及反应的具体工艺条件如反应溶剂，反应温度等密切相关。

图5 头孢吡肟合成过程中产生△异构体的可能机制

2.2保存以及制剂生产过程中引入

2.2.1C-3位水解

在酸性、碱性和中性溶液状态下，C-3位侧链的水解是头孢菌素的主要降解途径之一。在pH 值小于4 时，这类C-3位降解衍生物迅速分子内环化，生成内酯化合物。当C-3位基团为乙烯基时，如头孢地尼、头孢美唑等，也会与C-4位羧基进行分子内环合，形成五元环内酯。其降解的途径如下：