3.4奥沙利铂的不良反应及其管理

奥沙利铂慢性累积性神经毒性 处理决策图
症状 持续时间 预防处理 治疗处理 1克葡萄糖酸钙和1克 硫酸镁混合在一起， 在奥沙利铂输注后立 即输注（输注时间15 分钟）3
以感觉异常、 触物疼痛和 感觉迟钝为 特征
2级持续性感觉神经病变， 如不能缓解是持续性 （>14天）外周感觉神经 病变
将乐沙定®剂量减至 75mg/m2
15
N04C72
Ca2+/Mg2+应用以奥沙利铂为基础辅助 结肠癌的III期安慰剂对照双盲临床试 验
-NCI CTC量表: 22% vs 41%; P = .038 -奥沙利铂专用量表: 28% vs 51%; P = .018
症状改善显著* -肌肉痛性痉挛(P = .012); 急性PSN -手指/脚趾麻木(P = .021); 慢性PSN
OPTIMOX 1: 中位值12.9个月 OPTIMOX 2: 中位值11.7个月
OPTIMOX-2
概率 0.50
0.25
0
P=0.41
•0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
1. 2. 3.
Tournigand C, et al. J Clin Oncol 2006;24:394-400 Time (weeks) 时间(周) Maindrault-Goebel F, et al. J Clin Oncol 2006;24:147 Maindrault-Goebel F, et al. Ann Oncol 2004;15:1210-1214
NAME OF PRESENTATION P.C. Lin, et al. Support Care Cancer 2006; 14: 484–487
12
奥沙利铂急性神经毒性 处理决策图
症状 手、足、口周或喉 部出现一过性感觉 异常、触物痛感和 感觉减退 持续时间 预防处理 治疗处理
在用药后数小时或1-2天 内发生，14天内缓解
考虑给予镇痛药或 建议疼痛专科就诊
神经毒性概述

神经毒性是奥沙利铂的剂量限制性毒性反应 主要表现为急性或慢性外周感觉神经病变 神经毒性通常是可逆的


患者教育是最佳预防措施
临床实践中使用钙镁离子拮抗剂、谷胱甘肽等药物，目前 仍有待大型随机对照的临床研究验证
NAME OF PRESENTATION
治疗期间 随访时间
Thierry Andre, et al. J Clin Oncol 2009; 27:3109-3116 NAME PRESENTATION OF
5
急性神经毒性:预防策略

急性咽喉感觉迟钝

主要特征是咽部感觉异常或伴有吞咽困难，一般不伴 呼吸困难，可给予抗组胺药和支气管扩张剂 最佳预防措施，避免冷刺激

患者教育


输注时间从2小时增加到6小时

一项小型辅助FOLFOX4研究(N=64)显示：大于2级神经 毒性发生率（2小时 VS 6小时）：59% VS 28% (P =0.02)
1. 2.
Bridgewater, NJ: sanofi-aventis LLC; 2009 Petrioli R, et al. Cancer Chemother Pharmacol 2008;61:105-111
3级
严重的客观感觉消失或感觉异常，影响功能
感觉异常和感觉迟钝，残废，威胁生命
4级
1. NCI 常见不良事件评价标准第4.03版 2. 奥沙利铂 [包装说明书]. Bridgewater, NJ: sanofi-aventis LLC; 2009
4
外周感觉神经毒性长期数据
MOSAIC试验
评估病 人 数 %
11
神经毒性治疗策略- 谷胱甘肽GSH


药物遗传学研究表明晚期CRC患者奥沙利铂导致的神经毒性可能跟谷胱甘 肽S-转移酶有关，其基因变异可导致奥沙利铂导致的严重神经毒性发生 风险大大增加 研究显示：给予谷胱甘肽或其前体物可以奥沙利铂导致的神经毒性，且 不会影响奥沙利铂的临床活性，但仍需前瞻性临床试验证实。 Lin 等在奥沙利铂治疗同时口服乙酰半胱氨酸1,200 mg/日，与安慰剂组 相比，在治疗8个周期后，神经毒性有明显降低
治疗3个月后或如 果出现严重的神 经毒性（>3度） 时
若之前停药是因神经 考虑停用奥沙利铂， 毒性而非疾病进展， 并以其他药物（氟嘧 啶类+贝伐单抗）维持， 那肿瘤进展后可以重 新启用奥沙利铂1,2 直至肿瘤进展
若有持续疼 痛
1. 2. 3. 肿瘤学临床实践指南NCCN 2011年第3版 Tournigand C,et al. J Clin Oncol 2006;24:394-400 Laine-Cessac, et al. Therapie. 1998;53(2):183
10
神经毒性：Ca2+/Mg2+预防
研究 CONcePT1 描述 持续给药对比周期性mFOLFOX7/贝伐 单抗+安慰剂或Ca2+/Mg2+ 治疗mCRC的 III期临床试验 选择性数据支持Ca2+/Mg2+
在手/手指、脚/脚趾或口周区域触 觉方面有显著差异(P = .02)
与安慰剂相比明显较少2 级以上慢 性感觉神经毒性
mFOLFOX 7 X 6
sLV5FU2 直至疾病进展
mFOLFOX 7
OPTIMOX-2
mFOLFOX 7 X 6
暂停化疗直至疾病进展 mFOLFOX 7
1. 2. 3.
Tournigand C, et al. J Clin Oncol 2006;24:394-400 Maindrault-Goebel F, et al. J Clin Oncol 2006;24:147 NAME OF PRESENTATION Maindrault-Goebel F, et al. Ann Oncol 2004;15:1210-1214
NAME OF PRESENTATION
6
慢性神经毒性: 剂量调整

2级慢性神经病变，依据症状持续时间和严重程度 推荐以下方法调整奥沙利铂剂量:


若症状持续7天以上且较严重或者无功能损害的感觉异 常一直持续到下一周期，应将奥沙利铂的剂量从 85mg/m2减至65 mg/m2（晚期肿瘤化疗）或至75mg/m2 （辅助化疗） 5-FU/LV不需要调整剂量 功能不全的感觉异常若持续到下一周期，应考虑停用 奥沙利铂
19
21 23
1
3
5
7
9
周期
11
13
15
17
19
21 23
1. 2. 3.
Tournigand C, et al. J Clin Oncol 2006;24:394-400 Maindrault-Goebel F, et al. J Clin Oncol 2006;24:147 Maindrault-Goebel F, et al. Ann Oncol 2004;15:1210-1214
3
奥沙利铂神经毒性反应评价 - NCI及奥沙利铂专用量表
分级 NCI 常用毒性量表1 轻度症状；深肌腱反射丧失 或感觉异常 奥沙利铂专用量表2
1级
感觉异常和感觉迟钝，不影响功能
2级
轻度或中度客观感觉消失或中度感觉异常
感觉异常和感觉迟钝，不影响功能，不 影响日常生活 感觉异常和感觉迟钝，不影响功能，影 响日常生活
奥沙利铂神经毒性管理
NAME OF PRESENTATION
1
奥沙利铂的毒性
神经毒性 骨髓抑制 过敏反应 胃肠毒性 肝脏毒性

神经毒性是奥 沙利铂最为常 见毒性反应
乐沙定®详细的毒性反应请详见产品说明书
2
奥沙利铂神经毒性
急性:
常见:
出现 “寒冷”诱发或加重
慢性:
Байду номын сангаас常见:
80-85%患者在通常在服药后几小时内
Miyata et al3
FOLFOX6或FOLFOX4方案中奥沙利铂前 给予Ca2+/Mg2+ 治疗mCRC的II期临床试 验
奥沙利铂累积剂量达500 mg/m2时 出现1级毒性vs2级毒性的患者百分 数
- 寒冷相关性感觉迟钝72% vs 26% - 感觉异常38% vs 10% (未出现3级)
1. Grothey A, et al. J Clin Oncol 26: 2008 2. Nikcevich DA, et al. J Clin Oncol 2011;29(4):421-7 NAME OF PRESENTATION 3. Miyata Y, et al. Presented at the 2008 Gastrointestinal Cancers Symposium
奥沙利铂 [包装说明书]. Bridgewater, NJ: sanofi-aventis LLC; 2009.

3级慢性神经病变:

NAME OF PRESENTATION
7
神经毒性应对策略：“打打停停”
(OPTIMOX研究)
FOLFOX 4 直至疾病进展
OPTIMOX-1
FOLFOX 7 X 6 sLV5FU2 X12 FOLFOX 7 X 6
9
神经毒性对策“打打停停”
(OPTIMOX)
中断并再次使用后，可降低神经病变发生率，并维持原缓解率和生存率
(%) RR PFS DDC OS
•1.00
OPTIMOX-1
FOLFOX4持续治疗组 58.5 9.0 9.0 19.3
DDC
FOLFOX7打打停停组 58.3 8.7 10.6 21.2
0.75
约15%患者在累积总剂量≥780mg/m2 后可能发生 剂量为85mg/m2时,9-10周期 剂量为130mg/m2时,6周期 停药后，症状得以改善或完全消退
1. 2. 3. 4. 5. 6.
奥沙利铂 [包装说明书]. Bridgewater, NJ: sanofi-aventis LLC; 2009 Neuropathy. Available at: /hcp/patient_management/neuropathy.asp#AcutePersistent de Gramont A, et al. J Clin Oncol 2000;18:2938-2947 Brienza S, et al Proc Am Soc Clin Oncol 1995 Haller DG. Oncology 2000;14(suppl NAME OF PRESENTATION 11):15-20 Wilkes GM. Clin J Oncol Nurs 2002;6:131-137
8
神经毒性其它应对策略-“打打停停” (OPTIMOX)
OPTIMOX-1: 打打停停方案可降低奥沙利铂引起的神经毒性
任何 ¾ 级毒性
25
20
持续治疗 打打停停 18
16
3 级神经毒性
14
12
15
10
10
8
Patients (%)
5
Patients 6 (%)
4
2
0
0
1
3
5
7
9
11
周期
13
15
17
避免接触冰，加强患者 教育
下次静脉输注时间增加 到6小时
1克葡萄糖酸钙和1克 硫酸镁混合在一起， 在奥沙利铂输注前后 立即输注（输注时间 15分钟）3
1. 2. 3.
肿瘤学临床实践指南NCCN 2011年第3版 Tournigand C,et al. J Clin Oncol 2006;24:394-400 Laine-Cessac, et al. Therapie. 1998;53(2):183