肝素及抗凝技术2010713

有形成份 45%
抗凝系统
血液中 的抗凝物质
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抗凝血酶Ⅲ：每 一分子抗凝血酶 Ⅲ，可以与一分 子凝血酶结合形 成复合物，从而 使凝血酶失活。
肝素：正常人血 浆中肝素的含量 为0.1U/毫升
凝血系统
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❖ 国内针剂每支12500IU（100mg肝素2ml）
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肝素的耐药性 临床应用规定量肝素后，ACT值达不到预期水平时，称肝
素耐药。 易见于曾用过肝素的病人 Gregory发现有既往肝素使用史的
病人，再次用肝素（300IU/kg）10分钟后，有47%病人的 ACT值达不到400s．而其ACT生理值，凝血因子，以及血 肝素含量均处于正常范围，因此不易被发现，如仍给常规 量肝素而不监测ACT，则可能使手术出现严重后果。
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注意
由于肝素的抗凝作用取决于机体对肝素的反应 性、肝素的活性，故个体及产品差异较大；尤 其是血液灌流治疗中吸附剂对肝素有一定量的 吸附，所以我们强调肝素用量个体化。
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根据监测使用肝素
无凝血功能障碍，常规肝素抗凝的患者，在灌流前 检测凝血功能（PT、APTT、ＡＣＴ）的基础值， 治疗5 ~15分钟间检测，使各项指标延长至基础值 的180%，治疗结束时，恢复到基础值的140%。
G蛋白 耦联
血小板 Ca++↑ cAMP↓
血小板积聚 释放反应
内、外源
凝血途径
凝
血
凝血酶↑
酶
受
体
PKC MAPK NFκB
单核细胞 中性粒细胞
内皮细胞
PDGF↑ 5-HT ↑
IL ↑ TNF ↑ ET ↑ PG ↑
平滑肌、系膜细胞
炎症反应↑
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有效的抗凝治疗能减少体外循环导致的炎症反应， 提高血液的生物相容性。
体外循环治疗中的抗凝
珠海健帆生物科技有限公司
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1
抗凝基础知识
2
凝血功能判定
3
抗凝剂与拮抗剂
4
抗凝的临床应用
血液组成
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红细胞 白细胞
血小板
免疫球蛋白 白蛋白
血液
血液成分比例
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血 浆 55％ 白细胞和血小板 红细胞
——摘自《血液净化学》第355页/第十 三章 血液灌流/五、操作方法/（二）肝素化的方法
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❖ 灌流前的准备： ❖ 1、预冲液。 ❖ 2、预冲顺序。 ❖ 3、如果患者处于休克或低血容量状态时，可于灌
流治疗开始前进行体外预冲，预冲液可采用生理盐 水、代血浆、新鲜血浆或5%白蛋白，从而降低体外 循环对患者血压的影响。
（3）血块收缩试验：正常情况下，体温为37℃时血块收 缩时间为2-4h。当血小板功能异常时此时间延长。
凝血功能检查
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2、凝血机制的试验：
（1）凝血酶原时间（PT）：检查外源性凝血系统是否正 常。需与正常人对照，较正常者高出30％即为异常。
（2）活动凝血时间（Activated coagulation time,ACT）： 正常值为90-120s，常以之估计内源性凝血系统的异常。 以肝素治疗者，均应监测之。
❖
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理论指导
一般肝素与鱼精蛋白的比例为0.75-1.5（平均1：1）。
肝素过量容易引发出血，可应用鱼精蛋白中和， 剂量为透析时肝素总剂量的1/2。由于鱼精蛋白半 衰期短，可出现反跳性出血，这时可再给予原剂 量的1/2。
（摘自王质刚《血液净化学》）
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实际临床操作有医院按照体重分组，给予不同剂量：体重 小于50kg，50~69kg，大于或等于70kg者分别给予 2500AXaIU，5000AXaIU，6000AXaIU。 。
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临床用量
灌流用药方案
血液灌流是采用吸附原理，其吸附材料为活性碳和 树脂与透析膜有明显不同，吸附剂表面较透析膜粗 糙，血流阻力大，灌流时血液速度较血液透析低， 且吸附剂有可能吸附部份药量。
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鱼精蛋白的作用及使用
❖ 肝素是最强的有机酸，在生理pH下带有较强阴电荷，鱼 精蛋白是鱼精子衍生物，呈强碱性（负阳离子），它能与 强酸性（负阴离子）的肝素紧密结合，使肝素与ATⅢ分离。
❖ 血液净化治疗后对抗肝素，最好根据肝素血中的浓度决定 鱼精蛋白用量。鱼精蛋白中和肝素的作用很快，可维持2 小时之久。
抗凝剂
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１、肝素
普通肝素（UH） （unfractionatad heparin)
低分子肝素（LMWH)
(iow molecular weight heparin)
2、枸橼酸盐（RCA）：常为枸橼酸钠3%-46%，一般用 于透析可以，透析器内枸橼酸浓度保持在2.5-5mmol/L 即可,如枸橼酸浓度为46.7%时,输注速度为25-45ml/h,可 使静脉ACT延长至基础值115 % -124%;无钙透析时同时 从外周静脉补充5%氯化钙0.5ml/min。
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活性氧 内毒素
单核细胞活化
血栓形成
TF
血液高凝
肝脏合成
IL-6
百度文库
Fbg↑ ATⅢ↓
PC↓
TNF-α IL-1β
内皮细胞损伤
中性粒细胞活化
PGI2 ↓ TFPI ↓ TM ↓ tPA ↓
vWF ↑ TF ↑
PAI-1↑
凝血促进炎症
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普通肝素（UH）的优缺点
UH的最大优点是相关临床经验多，半衰期短， 约为0.5-2h，有拮抗剂，常规实验室检查能监测 其作用，价钱便宜。
不利之处：个体之间差异很大，无法预测，容易 引发出血。
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HP时常规肝素使用方法
❖ 全身肝素化法（最常用）：由于吸附剂表面较透析膜粗糙， 而且比表面积（800-1000㎡/g)比一般透析膜（0.8-1.5㎡) 大,故与血液接触面也显著增加,因此HP时的肝素量也应该 比普通透析要大,首次剂量为1.0-2.0mg/kg体重，然后810mg/半小时，在灌流结束前30分钟停用。
3、前列环素：抑制血小析聚集可用于血透抗凝，因有扩血 管作用很少用，起始剂量5ng/kg.min，每20分钟增加 1ng/kg.min，最大剂量为10-20ng/kg.min。
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❖ 肝素是一种粘多糖，存在于哺乳动物组织中，首先从 肝脏内提取，分子量为6000—25000D，不能通过透 析膜，易溶于水，并与碱性蛋白（溶酶体、鱼精蛋白、 白蛋白）结合成无活性的不容性结合体。静脉注射肝 素迅速产生抗凝作用，半衰期（37+8）分钟，在肝内 灭活，由肾脏排出，4—6小时内排尽，但肝功能衰竭 患者其半衰期可延长至60-90分钟。
推荐剂量：６０００－９０００ AXaIU，ＨＰ前５－１０分 钟从静脉推注，不需追加剂量。
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推荐依据
肝素钠－低分子肝素钙实验（公司研发部）
实验方法：ＨＡ４０毫升先用肝素盐水预冲再 以低分子肝素钙追加维持灌流 实验结论：预冲时对肝素吸附较强，灌流中对 低分子肝素基本没有吸附．总的吸附量为４８ ２Ｕ／４０毫升．
体内止血和血栓形成－三要素
血小板
凝血系统
血管内皮细胞
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血液净化应用抗凝剂的目的
保持良好体外循环状态。 预防因体外循环诱发的凝血活化导致的机体合并血
栓性疾病的危险。 减少血液细胞与透析膜接触诱发的炎症反应
提高生物相容性保证血液透析治疗的有效进行
炎症引起凝血
凝血功能检查
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（一）常规检查Hb、WBC、ＰＬＴ（血小板计数）、BT （出血时间）、CT（凝血时间）等项目。
1、血小板功能试验
（1）ＰＬＴ：ＰＬＴ低于50，000/mm3时，即可有“出 血”倾向，但仅说明数量是否足够，而并不能说明其质 量和功能。
（2）BT：正常值为3-8min，反映血小板的质量及数量。
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肝素诱发血小板减少问题肝素诱发血小板减少常会发生于 再次使用肝素的病人轻者1 ~ 2天后出现血小板计数少于 80×109/L，重者7 ~ 14天少于50×109/L。Belton认为这 主要与免疫有关。首先肝素使机体致敏，当再次使用肝素 可激发免疫机制而产生抗体；此外肝素可作为半抗原，与 血小板膜结合形成全抗原。
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HP时应用低分子肝素需注意
不同厂家生产的LMWH由于分子质量的差异，其抗凝效果 及使用量也存在较大差异；ＨＰ时可根据厂家使用说明书 中用于透析的用量稍大一些使用；一般一家医院大多使用 一个品牌的低分子肝素，有一定的临床经验，只需告知比 透析用量要大些就可以了。
临床用量
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透析用药方案
LMWH：具有良好的抗凝作用，又减少出血倾向，单剂量 5000u可有效维持4小时透析而不产生凝血，被广泛应用。
一般起始剂量： 50-100 AXaIU /kg， Hct＜30%，则剂量 为60IU/kg；如Hct＞30%，则剂量为80IU/kg，对于有出 血倾向的患者应适当减小上述推荐剂量。一般患者首剂在 5000IU左右。（Hct：红细胞比容，正常值０．３５－ ０．４５）治疗前一次静脉注射，不需追加剂量。
（3）活化部分凝血活酶时间（Activated Partial thromboplastin time,APTT）:正常值35-45s，常以之 估计内源性凝血系统是否异常。除凝血因子Ⅶ、Ⅷ外， 其他凝血因子低于正常25%时，APTT即可明显延长。
（4）凝血酶时间（Thrombin time，TT）:正常值为1624s。当使用肝素治疗时或血浆纤维蛋白原浓度低于 0.9g/L时，此时间即可延长。
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HP时应用低分子肝素需注意
正常人血浆中肝素的含量为0.1U/毫升,如果建立体外循 环,至少全血含肝素0.2-0.5U/毫升(0.004毫克/毫升)才不 至于引起凝血。所以建议作血液灌流时如使用低分子肝素 抗凝，应常规用肝素盐水预冲排气，使树脂充分肝素化， 灌流中不至于吸附血液中的肝素，防止凝血的发生。
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根据监测使用肝素
对于有出血倾向的患者在灌流前检测凝血功能 （PT、APTT、ACT）的基础值，治疗5 ~15分钟 后检测，使各项指标延长至基础值的140%，治疗 结束时，恢复到基础值的140%。过程中每半小时 监测PT、APTT、ACT等，及时调整用量。
推荐用量：比常规肝素用量减少，具体用量依据凝血功能 患者情况及医生经验而定。
使用注意事项
（1）注入鱼精蛋白时速度不宜过快，以防发生 反应，引起急性低血压、呼吸困难、心跳过速及过 敏。故在使用鱼精蛋白药物时，需准备治疗休克的 药物及设备。
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重建溶液和给药方式 注射用粉剂：50mg/瓶以5ml灭菌注 射用水或用含0.9%苯甲醇的制菌注射用水溶化，使重建 溶液含10mg/ml。可不再稀释，在1-3分钟缓慢静脉推 注，或以5%葡萄糖溶液或0.9%生理盐水稀释，滴注速度 不超过50mg/10min。 2．剂量 取决于需中和肝素量及 肝素投药途径、时间。以1mg鱼精蛋白中和肝素100u。 国产1%鱼精蛋白液5ml（50mg)可中和肝素5000u（约 50mg)。肝素注射后时间愈长，本品需量愈小。静脉滴注 肝素后30-60分钟按0.5-0.75mg鱼精蛋白中和100u肝素 计算，2小时后则按0.25-0.375mg鱼精蛋白中和100u肝 素计算。静脉输注肝素者可在停输后给本品25-50mg。 肝素深皮下注射者则以1-1.5mg鱼精蛋白中和100u肝素 计算。初量25-50mg以10mg/ml浓度在1-3分钟内缓慢 静脉注入，余量按预计肝素吸收时间作8-16小时维持输 注。体外循环后中止肝素可按1.5mg鱼精蛋白中和100u 肝素计算，或测定凝血时间后通过剂量效应曲线算出体内 肝素残留量。